Neuer Ansatzpunkt für Strategien zur Behebung von Gedächtnisstörungen

Im Gehirn ausgewachsener Säugetiere bilden sich ständig neue Neurone (adulte Neurogenese), von denen jedoch nur ein kleiner Teil überlebt und sich zu funktionstüchtigen neuen Zellen entwickelt. Die in der Gehirnregion des Hippocampus überlebenden neuen Zellen sind sehr wichtig für das Gedächtnis. Sowohl die normalen Alterungsprozesse als auch Erkrankungen des Nervensystems, wie zum Beispiel Morbus Alzheimer oder Durchblutungsstörungen durch Schlaganfall, führen zu einer Beeinträchtigung der Gedächtnisfunktion, für die es bislang noch keine wirksame Therapie gibt. Erkenntnisse über die molekularen Prozesse, die das Überleben der neugebildeten Zellen fördern, können daher für die Verbesserung der Gedächtnisleistung bei Patienten mit Gedächtnisstörungen von Bedeutung sein.

Die Studie von Dr. Giorgia Quadrato (Erstautorin) und Dr. Simone Di Giovanni enthält nun neue Erkenntnisse bezüglich der molekularen und transkriptionsabhängigen Steuerung der Neurogenese als Reaktion auf den Wachstumsfaktor BDNF (Brain-derived neurotrophic factor). BDNF sendet Signale aus und initiiert das Überleben der Neurone, aber ist nur dann erfolgreich, wenn NFATc4 aktiv ist.

Die Wissenschaftler stellten in Versuchen mit Mäusen fest, dass der Transkriptionsfaktor NFATc4 zum einen für das Überleben der im adulten Hippocampus neugebildeten Neurone und zum anderen für das Kodieren der Hippocampus-abhängigen räumlichen Erinnerungen erforderlich ist. Darüber hinaus ist das Vorhandensein von NFATc4 auch eine Voraussetzung für die Plastizität der Synapsen im Hippocampus. Dass diese wiederum für die Bildung von Erinnerungen erforderlich ist, belegen elektrophysiologische Messungen

(Langzeitpotenzierung, LTP), die in Zusammenarbeit mit Christine Pedroarena in der Abteilung Kognitive Neurologie am HIH durchgeführt wurden.

Die Autoren vermuten, dass die Regulierung der BDNF-NFATc4-Achse ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Strategien zur Behebung von Gedächtnisstörungen sein könnte, wie sie beispielsweise im Rahmen des normalen Alterungsprozesses oder infolge von Erkrankungen des Nervensystems auftreten. Denn an diesem Regelkreis könnte angesetzt werden, um das Überleben endogener Vorläuferzellen zu fördern und auf diese Weise die funktionelle Erholung des Gedächtnisses zu forcieren.

Tatsächlich testet Giorgia Quadrato zurzeit die Möglichkeit einer Verstärkung der NFATc4-Signaltätigkeit, um bei Mäusen die Gedächtnisleistung nach einem Schlaganfall zu verbessern.

Originaltitel der Publikation: NFATc4 is required for BDNF-dependent survival of adult-born neurons and spatial memory formation in the hippocampus
Veröffentlicht in: Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 2012; published ahead of print May 14, 2012, doi:10.1073/pnas.1202068109

Autoren: Giorgia Quadrato, Marco Benevento, Stefanie Alber, Carolin Jacob, Elisa M. Floriddia, Tuan Nguyen, Mohamed Y. Elnaggar, Christine Pedroarena, Jeffrey D. Molkentin, Simone Di Giovanni

Abbildungen sind im Download verfügbar: www.hih-tuebingen.de unter „Presse/Fotos“

Bildverweis ©: PNAS/Quadrato

Bildunterschrift: (Links) NFATc4-abhängige Signaltätigkeit in adulten Vorläuferzellen des Hippocamus (Hippocampal progenitors). (Rechts) Räumliches Gedächtnis bei Mäusen ohne NFATc4.

NFATc4 wird für die Transduktion BDNF/Calcineurin-getriebener überlebensfördernder Signale in adulten Vorläuferzellen des Hippocampus benötigt. Das Fehlen von NFATc4 ist mit einer Abnahme der überlebenden Vorläuferzellen im Hippocampus assoziiert und führt, wie die Ergebnisse des Morris-Water-Maze-Tests (MWM- Test) zeigen, zu einer selektiven Beeinträchtigung des räumlichen Gedächtnisses.

Worterklärungen: WT (Wildtyp) bezeichnet normale, nicht transgene Mäuse. CaN (Calcineurin) ist ein Molekül, das NFATc4 hemmt; BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) ist ein Wachstumsfaktor.