Die Rolle des mitochondrialen Stressproteins Mortalin bei der Parkinson-Krankheit

Neben anderen krankheitsassoziierten Proteinen steht DJ-1, welches intial bei autosomal-rezessiv vererbten Formen der Parkinson-Krankheit identifizert wurde, im Fokus der Forschung dieser neurodegenerativen Erkrankung. Zum besseren Verständnis der Funktionen und Aufklärung möglicher Signalwege von DJ-1 haben wir nach Proteinen gesucht, die mit DJ-1 interagieren. Unter anderem wurde hierbei das mitochondriale Stressprotein Mortalin als neuer Interaktionspartner identifiziert, was aufgrund der bekannten protektiven Funktion von DJ-1 an den Mitochondrien von Bedeutung ist.

Mortalin ist ein nukleär kodiertes mitochondriales Protein, welches eine wichtige Rolle für die Stressantwort der Zelle spielt und entscheidend für das mitochondriale Gleichgewicht ist. In der Mitochondrien-Matrix lokalisiert, stellt Mortalin  einen essentiellen Bestandteil für den mitochondrialen Import von anderen Matrix-Proteinen dar und ist für deren finale Konformation zuständig. Es ist bereits bekannt, dass Mortalin Alterungsprozesse moduliert und Zellen ohne Mortalin nicht lebensfähig sind. Darüberhinaus gilt dieses Protein als lebensverlängernd, wenn es vermehrt in die Zellen eingebracht wird. Eine wichtige Verbindung von Mortalin zur Parkinson-Krankheit stellen reduzierte Proteinmengen in betroffenen Hirnregionen von Patienten dar. Diese Tatsache rückte Mortalin in Bezug auf Alterungsprozesse und Neurodegeneration in den Fokus unserer Forschung.

Aus diesem Grund haben wir nach Mutationen im Mortalin-Gen bei mehr als 1200 Parkinson-Patienten gesucht und eine neue krankheitsassoziierte Variante identifiziert. Des Weiteren hat eine spanische Arbeitsgruppe zwei weitere neue Mutationen in diesem Gen bei Parkinson-Patienten gefunden. Die Charakterisierung dieser drei Mortalin-Mutationen, ihre Bedeutung für die mitochondriale Homeostase und deren Einfluss auf angrenzende Signalwege ist Gegenstand dieses Projekts.

Unsere Ergebnisse in neuronalen dopaminergen Zellen zeigen, dass vermehrtes Vorkommen von normalem (wildtyp) Mortalin eine positive Auswirkung auf essentielle mitochondriale Funktionen hat. Obwohl mutiertes Mortalin-Protein zwar ebenso effektiv in das Innere der Mitochondrien importiert wird, geht der für wildtyp Mortalin genannte lebensverlängernde Effekt verloren. In knockdown-Experimenten haben wir gezeigt, dass eine Verminderung des Bestands an bereits vorhandenem Mortalin in neuronalen dopaminergen Zellen ohne zusätzliches Einbringen von wildtyp oder mutiertem Protein zu schweren Fehlfunktionen der Mitochondrien führt, die sich anhand von reduziertem mitochondrialen Membranpotential und erhöhter Produktion an freien Radikalen manifestieren. Bei Zugabe von wildtyp Mortalin können diese Defizite wieder vollständig ausgeglichen werden, nicht aber bei Zugabe von mutiertem Mortalin. Auch Hautzellen (Fibroblasten) vom Träger von der von uns identifizierten Mortalin-Mutation zeigten auffällige Veränderungen in der Morphologie ihrer Mitochondrien.

Zusammenfassend machen unsere Resultate deutlich, dass diese drei Mortalin-Mutationen einen Funktionsverlust der protektiven Funktion von physiologischem Mortalin zur Folge haben. Das unterstreicht die Rolle dieses wichtigen mitochondrialen Stressproteins Mortalin in der Erforschung des Zelltods bei Alterungsprozessen und rückt es noch stärker in den Fokus der Parkinson-Erkrankung.

Projekt: Lena Burbulla

Publikation:

Burbulla LF, Schelling C, Kato H, Rapaport D, Woitalla D, Schiesling C, Schulte C, Sharma M, Illig T, Bauer P, Jung S, Nordheim A, Schöls L, Riess O, Krüger R (2010) Dissecting the role of the mitochondrial chaperone mortalin in Parkinson's disease: functional impact of disease-related variants on mitochondrial homeostasis. Hum Mol Genet. 2010 Sep 16;