Forschung

Spinocerebelläre Ataxien (SCA)

Die spinocerebellären Ataxien Typ SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 sind die häufigsten Subtypen in Deutschland und machen etwa 70% der dominanten Ataxien aus. In einem von der europäischen Union geförderten Forschungsverbunds, EURO-SCA (http://www.eurosca.org/), untersuchen wir den Verlauf der spinocerebellären Ataxien entwickeln eine klinische Skala (SARA), die das Fortschreiten der Erkrankung messen kann. Elektrophysiologische Parameter wie Nervenleitgeschwindigkeiten und kernspintomographische Messungen der Atrophie werden auf ihre Eignung als Progressionsmarker untersucht. Diese klinischen Untersuchungen sind essentielle Voraussetzungen für zukünftige Therapiestudien., für die in parallelen Projekten mit Hilfe transgener Tiermodelle nach aussichtsreichen Substanzen gesucht wird, die den Verlauf der Erkrankungen verlangsamen können.
In einem von der Deutsche Forschungsgemeinschaft geförderten Projekt untersuchen wir die Basalganglienfunktion insbesondere bei der SCA2 und SCA3. In Kooperation mit dem Institut für Klinische Neuroanatomie in Frankfurt (Dr. Rüb) analysieren wir das dopaminerge und GABAerge System bei SCA. Vorarbeiten zeigen, dass die Substantia nigra bei SCA ähnlich schwer betroffen ist wie beim Morbus Parkinson, oft ohne dass die Patienten Parkinsonsymptome entwickeln. In einem Ansatz mit kombinierter struktureller und funktioneller Bildgebung untersuchen wir bei SCA2 und SCA3 Patienten die Basalganlien in vivo mittels Transcranieller Sonographie, MRI und PET.

Abbildung 1: Der Verlust von Neuronen in der Substantia nigra ist bei der SCA2 (C) und SCA3 (D) ähnlich ausgeprägt wie beim M. Parkinson (B) und wesentlich stärker als in gesunden Kontrollen (A). Abbildung: Dr. U. Rüb, Institut für Klinische Neuroanatomie, Frankfurt

Basalganglienaffektion bei SCA

In einem von der Deutsche Forschungsgemeinschaft geförderten Projekt untersuchen wir die Basalganglienfunktion insbesondere bei der SCA2 und SCA3. In Kooperation mit dem Institut für Klinische Neuroanatomie in Frankfurt (Dr. Rüb) analysieren wir das dopaminerge und GABAerge System bei SCA. Vorarbeiten zeigen, dass die Substantia nigra bei SCA ähnlich schwer betroffen ist wie beim Morbus Parkinson, oft ohne dass die Patienten Parkinsonsymptome entwickeln. In einem Ansatz mit kombinierter struktureller und funktioneller Bildgebung untersuchen wir bei SCA2 und SCA3 Patienten die Basalganlien in vivo mittels Transcranieller Sonographie, MRI und PET.

Kontakt: Christoph Globas
Gefördert durch die DFG: Projekt Scho 754/3-1

Elektrophysiologie cerebellärer Neurone

Purkinje Zellen besitzen eine Schlüsselstellung im motorischen System und sind entscheidend an der Kontrolle von Bewegungsausführungen beteiligt. Sie stellen die einzige Verbindung zwischen dem zerebellären Kortex und den Kleinhirnkernen dar. In einem neuen transgenen Mausmodel der SCA3 weisen 50-80% der Purkinjezellen eine auffällige Schrumpfung und eine charakteristische Zunahme der elektronmikroskopischen Dichte des Zytoplasmas und des Karyoplasms auf. Wir untersuchen die funktionellen Charakteristika dieser Neuone mittels patch-clamp Ableitungen in Kleinhirnschnitten dieser transgenen Tiere. Die funktionellen Charakteristika dieser Purkinjezellen stellen ein Wechselspiel von intrinsischen Membraneigenschaften und synaptischen Stimuli dar.

Kontakt: Christoph Linnemann

Friedreich-Ataxie

Abbildung 2: Ermittlung der links ventrikulären Masse in einer kardialen MRT. Endokardiale and epikardiale Grenzen werden in jeder Schicht manuell markiert. Die Methode weist eine sehr gute Reproduzierbarkeit mit einer Interrater Variabilität von weniger als 5% auf. A: Enddiastolische Serie. (B) Endsystolische Serie.

Die Friedreich Ataxie (FA) geht häufig mit einer Kardiomyopathie einher, die häufig als der lebenslimitierende Faktor bei der FA angesehen wird. Als wesentliches Merkmal der FA-assoziierten Kardiomyopathie gilt die linksventirkuläre Hypertrophe. Therapiestudien mit Idebenone, Coenzym Q10 und Vitamin E zielen auf eine Reduction der linksventrikulären Masse. Wir untersuchen die Häufigkeit und den natürlichen Verlauf der kardialen Hypertrophie bei FA mittels kardialer MRT im Vergleich zur Echokardiographie und suchen nach kardialen Parametern mit funktioneller oder prognostischer Relevanz bei der Friedreich Kardiomyopathie.
In Kooperation mit dem Karolinska-Institut in Stockholm, dem Institute für Ernährungswissenschaft in Jena und dem Diabeteszentrum in Tübingen untersuchen wir den Glucosestoffwechsel und Insulinoscillationen bei FA-Patienten. Etwa 18% der FA-Patienten entwickeln einen Diabetes mellitus und 80% der heterozygoten Anlageträger weisen eine gestörte Insulinresistenz auf.

Genetik der hereditären spastischen Spinalparalysen (HSP)

Trotz ihrer Seltenheit – die Prävalenz der HSP wird auf 0.5–1:100.000 geschätzt – ist die HSP keine einheitliche Erkrankung sondern teilt sich in mindestens 32 genetisch definierte Subtypen auf (s. Tabelle Genetik der HSP). Für viele Familien mit spastischen Spinalparalysen ist das verantwortliche Gen noch nicht identifiziert. Für Familien mit dominant vererbter HSP untersuchen wir mittels Haplotypanalysen alle 11 bekannten Genloci und führen in geeigneten Großfamilien Genomscans durch. Jüngst konnten wir eine erste deutsche SPG10-Familie identifizieren, die eine neue Mutation im KIF5a trägt, einem essentiellen Motorprotein für den anterograden axonalen Transport.
Die SPG11 ist eine autosomal rezessiv vererbte Form der HSP, die klinisch durch ein dünnes Corpus callosum charakterisiert ist. In Kooperation mit dem Institut für Medizinische Genetik in Tübingen (Prof. Rieß) und der Neurologischen Universitätsklinik Regensburg (Prof. Winkler) suchen wir in einem Kandidatengenansatz nach dem verantwortlichen Gen für die SPG11.

Abbildung 3: Kraniale MRI bei SPG11: Der midsagitale Schnitt zeigt die ausgeprägte Atrophie des Corpus callosum insbesondere in den ventralen Anteilen.

Quantitatives MRI

Die Degeneration der langen Rückenmarksbahnen führt zumindest bei einem Teil der Patienten mit spastischen Spinalparalysen zu einer Atrophie des Rückenmarks. Wir entwickeln und validieren eine Kernspin (MRI) gestützte Methode zur quantitativer Erfassung von Rückenmarksatrophie als möglicher Progressionsmarker für spastische Spinalparalysen. Patienten mit spastischen Spinalparalysen und gesunde Kontrollen erhalten nach dem GeNeMove MRI-Protokol einen 3D Datensatz aus dünnschichtigen sagitalen T2-Aufnahmen. Dieser wird zur Quantifizierung des Myelons in 3D Slicer software, Surgical Planning Laboratory, Boston MA, eingelesen. Diese erlaubt eine 3D-Rekonstruktion und planimetrische sowie volumetrische Analysen mit Hilfe einer semi-automatischen Segmentierung von Myelon und Liquor auf den hoch kontrastierten T2-gewichteten Aufnahmen. Genetische Subtypen der spastischen Spinalparalysen werden auf spezifische Atrophiemuster im Zervikal- und Thorakalmark hin untersucht. In einer longitudinalen Studie mit wiederholten MR-Aufnahmen wird die Progredienz der spinalen Atrophie als möglicher Progressionsmarker für zukünftige Therapiestudien bei spastischen Spinalparalysen untersucht.

Kontakt: Tobias Lindig
Gefördert durch das BMBF: GeNEMove, Projekt 01GM0304

Dopaminerge Beeinflussung exekutiver Funktionen

Die dynamische Anpassung von Verhalten an ständig wechselnde Umweltbedingungen ist eine Hauptfunktion des menschlichen exekutiven Systems und zeigt eine erhebliche interindividuelle Variabilität. Das dopaminerge System ist wichtig bei der Regulation exekutiver Funktionen, wobei seine Aktivität zum Teil durch das Vorliegen bestimmter genetischer Polymorphismen determiniert wird. Es entsteht daher die Frage, in welchem Ausmaß individuelle Differenzen exekutiver Kontrolle genetisch (mit)bedingt sind.
Eine große Gruppe von Probanden wird genetisch auf funktionell relevante Polymorphismen in 4 dopaminergen Genen untersucht. Träger von Allelen, die zu einer intensivierten bzw. einer abgeschwächten dopaminergen Stimulation führen, werden jeweils in Subgruppen zusammengefasst. In diesen Subgruppen werden ereigniskorrelierte Hirnpotentiale in Experimenten zur Selbstüberwachung / Fehlerdetektion, Speicherung und Manipulation von Information im Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeitsallokation und Inhibition durchgeführt. Die elektrophysiologischen und Verhaltensmarker (“Endophänotypen”) werden für die Subgruppen verglichen. Ferner wird am Studienzentrum in Magdeburg (Prof. T. Münte) eine hochauflösende strukturelle MRT angefertigt für den anatomischen Vergleich der Subgruppen mit Hilfe der voxel-basierten Morphometrie.

Kontakt: Ludger Schöls
Gefördert durch die Volkswagen Stiftung: Projekt I/80711

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