Ursachen der malignen Progression

Der Transkriptionsfaktor p53 liegt in etwa 50% aller Tumoren mutiert und damit in inaktiver Form vor. Der Verlust der p53-Aktivität ist ein wesentlicher Schritt der Tumorgenese und spielt eine Rolle bei der Strahlen- und Chemoresistenz vieler Tumoren. Die Restauration der p53-Funktion ist daher ein vielversprechender Ansatz einer Tumortherapie. Der chimäre Tumorsuppressor (CTS)-1 ist ein synthetisches p53-Analogon, basierend auf der Sequenz und Struktur von p53, kann jedoch im Gegensatz zu p53 nicht funktionell inaktiviert oder proteasomal degradiert werden. CTS-1 kann daher als eine dominant-positive Variante von p53 definiert werden. CTS-1 induziert Zelltod in p53^WT- und p53^mut-Gliomzellen. Um neue, Zelltod-assoziierte bzw. an der Resistenzentwicklung des Glioms beteiligte Gene und damit mögliche zukünftige Zielgene für eine gliomspezifische Therapie zu identifizieren, wurde eine CTS-1-resistente Zelllinie generiert. Whole-Genome-Microarray-Expressionsanalysen führten zur Identifizierung von etwa 1000 differenziell regulierten Genen in parentalen versus CTS-1-resistenten Gliomzellen. Funktionsanalysen zu einigen der differenziell exprimierten Gene zeigt, dass dies in Prozesse der Tumorzellmigration und -invasion und in Prozesse der Zellproliferation sowie Apoptose involviert sind. Ein Fernziel dabei ist die Identifizierung und Charakterisierung therapierelevanter Zielgene für eine spezifische Gliom-Gentherapie.

In unseren Experimenten zur Wirkung von CTS-1 in Gliomzellen konnten wir kürzlich zeigen, dass NFkappaB, ein normalerweise protektiv wirkender Transkriptionsfaktor, für den CTS-1induzierten Zelltod essentiell ist. Weitere Versuche werden zeigen, welche Kofaktoren für den Zelltod-induzierenden Effekte von NFkappa verantwortlich sind.

Als im Array als am stärksten reguliertes Gen wurde Carboxypeptidase E (CPE) identifiziert. CPE ist eine sekretierte Neuropeptidase. Überexpression von CPE in Gliomzellen hemmt die Zellmotilität, ein Charakteristikum des malignen Glioblastoms, welches eine kompletter Resektion dieses Tumors verhindert. Behandlung der Zellen mit einem CPE-Inhibitor revertierte den anti-migratorischen Effekt der CPE-Überexpression.

Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft

(Ansprechpartner: Dr. U. Naumann)