Parkinson-Genetik

Analyse genetischer Faktoren bei sporadischen und familiären Parkinson-Syndromen

Das idiopathische Parkinson Syndrom (PS) ist nach dem Morbus Alzheimer die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung mit demographisch bedingt stetig steigender Prävalenz. Die große Mehrzahl der Patienten erkrankt sporadisch (etwa 95% der Fälle), d.h. ohne identifizierbaren Vererbungsmodus. Trotz der Seltenheit monogen erblicher Formen (5%) hat die Identifikation und funktionelle Analyse dieser durch Mutationen betroffenen Gene und ihrer Genprodukte ganz wesentlich zur Aufklärung der zellulären Mechanismen bei der Entstehung von Parkinson beigetragen. Die Ursachen der weitaus häufigeren sporadischen Erkrankungsfälle sind jedoch weiterhin unbekannt. Auch für diese vermutlich heterogene Form des sporadischen PS wird jedoch angenommen, dass genetische Faktoren eine nicht unerhebliche Rolle spielen, v.a. im Sinne einer Beeinflussung der Krankheitssuszeptibilität und/oder des Erkrankungsalters. Als potentielle Kandidatengene, die das Erkrankungsrisiko modulieren könnten, gelten u.a. solche, die bei familiären Formen der Erkrankung bereits als krankheitsursächlich beschrieben wurden. Eines dieser Gene ist SNCA, welches für das Protein α-Synuklein kodiert. Drei Punktmutationen in der kodierenden Region sowie Duplikationen und Triplikationen (Verdopplungen bzw. Verdreifachung) genomischer Regionen, die das α-Synuclein Gen einschliessen, führen zu autosomal-dominant vererbtem Parkinson Syndrom. Möglicherweise sind daher erhöhte Konzentrationen des "normalen" α-Synukleins für die Entstehung des PS in diesen betroffenen Familien verantwortlich.

Es wird vermutet, daß α-Synuklein auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung des sporadischen PS spielt, u.a. weil α-Synuklein ein wesentlicher Bestandteil der für das sporadische Parkinson-Syndrom typischen intrazellulären Proteinablagerungen, der sogenannten Lewy-Körper, ist. Unterstützt durch das Nationale Genomforschungsnetz und in Zusammenarbeit mit dem Helmholtz-Zentrum in München konnten wir in einer großen Assoziationsuntersuchung mit moderner Hochdurchsatzgenotypisierung einen Zusammenhang zwischen bestimmten Varianten im 3' Bereich des α-Synuklein Gens und dem Risiko für das sporadische PS identifizieren. Dieser Befund konnte vor kurzem in einer genomweiten Assoziationsuntersuchung in Kooperation mit einer Arbeitsgruppe des National Institute of Health (NIH) der USA überzeugend bestätigt werden.

Ansprechpartner: Prof. Dr. T. Gasser

Leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2 (Park8)

Vor kurzem konnten wir Mutationen im LRRK2-Gen (Leucine rich repeats kinase 2) als häufigste Ursache für die autosomal-dominante Form des Parkinson-Syndroms identifizieren. Betroffene Familienmitglieder zeigen trotz eines einheitlichen klinischen Erscheinungsbildes starke pathologische Heterogenität. Das Spektrum gefundener Proteinaggregate reicht von typischen Lewy-Körperchen oder tau-positiven Neurofibrillen bis zum Vorhandensein oder vollständigen Fehlen beider Aggregatsformen. LRRK2 ist damit das erste und bisher einzige Gen, das ursächlich an Synukleinopathien (Lewy-Körperchen) und Tauopathien (Neurofibrillen) beteiligt sein könnte. Dies legt eine zentrale Rolle des Genprodukts in der Pathogenese verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen mit Parkinson-Syndrom nahe.

Ansprechpartner: Dr. S. Biskup, Prof. Dr. T. Gasser

Welche Proteine sind an Entstehung und Verlauf der Parkinsonerkrankung beteiligt?

Die Frage, welche Proteine an Entstehung und Verlauf der Parkinsonerkrankung beteiligt sind, soll mit einem proteomischen Ansatz beantwortet werden. Das heißt, es werden Proteine untersucht, die von ihren Fähigkeiten her wichtig für die Funktion unseres Gehirns sein könnten. Aufbauend auf Ergebnissen von Gewebeanalysen werden das Nervenwasser (Liquor) und Blut von Parkinson-Patienten und Kontrollpersonen auf die Verteilung bestimmter Proteine untersucht. Auf dem Boden der Ergebnisse können weitere Fragen untersucht werden, wie:

Lassen sich Unterschiede in der Produktionsart (Mutationen, Polymorphismen, posttranslationale Veränderungen) oder Produktionsmenge des Proteins zwischen gesundem und krankem Gehirn feststellen?
Welche Rolle spielt das Protein im Gehirn, in welchen Zellen wird es hergestellt und welche Stoffwechselwege beeinflusst es?

Ansprechpartner: Dr. W. Maetzler

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