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Die Defeat Parkinson’s Platform Tübingen

Die Parkinson-Krankheit ist einer der verheerendsten neurodegenerativen Zustände. Zwar kann eine Dopamin-Substitutionstherapie oder die tiefe Hirnstimulation vielen Patienten eine vorübergehende beachtliche Verbesserung der Symptome bringen, eine Heilung ist dennoch nicht möglich und der Krankheitsverlauf lässt sich immer noch nicht signifikant verlangsamen.

In den letzten Jahren haben wir jedoch beim Verstehen der genetischen, molekularen und zellulären Hintergründe der Funktionsstörung bemerkenswerte Fortschritte erlebt. In nicht allzu ferner Zukunft könnten neue Behandlungsmethoden in greifbarer Nähe sein.

Unterstützt durch eine größere private Spende und Forschungszuschüsse der Michael J. Fox Foundation und der EU im Wert von mehr als 2,5 Millionen Euro, haben das Hertie Institut für klinische Hirnforschung und das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Tübingen die Defeat Parkinson’s Research Platform etabliert. Klinische und präklinische Forscher werden mit vereinten Kräften die neusten molekularen, genetischen, zellbiologischen und rechnerischen Technologien nutzen, um die dieser Funktionsstörung zugrunde liegenden komplexen Mechanismen besser zu verstehen, und neuartige Biomarker und Behandlungen zu entwickeln.

Leitbild

In der Defeat Parkinson’s Research Platform werden wir in einem interdisziplinärem Team zusammenarbeiten, um zu erforschen, wie genetische Variabilität zu Veränderungen in zellulären und molekularen Prozessen führt und welche Faktoren die Risiken und Progression der Krankheit definieren. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir uns mit unseren internationalen Partnern (http://pdgenetics.org) zusammenschließen, um in großen Gruppen betroffener und gefährdeter Personen die gesamte genomische Variation mit der Next Generation Sequencing Technologie zu untersuchen. Diese Daten werden dann zum Bau von Modellen der Genexpression mit Transkriptom- und Epigenom-Informationen korreliert. Dann werden wir mittels Hochdurchsatzanalysen erforschen, wie diese Änderungen zelluläre Prozesse sogar auf Einzelzellebene verändern, und zur Integration dieser Ergebnisse in komplexen Modellen neue rechnergestützte Methoden verwenden. Mit unseren Fachkenntnissen in der Modellierung von Krankheiten in induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) und Tiermodellen werden wir dann tiefgehend ausgewählte Gene untersuchen. Dieses neue Wissen wollen wir aus dem Labor in die Klinik bringen, um neuartige Biomarker und Therapien zu entdecken und zu validieren.

Wir sind zuversichtlich, dass wir mit dem Enthusiasmus unserer Teams, dem Input zahlreicher Mitarbeiter und mit Hilfe großzügiger Geldgeber in der Parkinson-Forschung etwas bewegen werden und neue Heilbehandlungen finden, die das Leben unserer Patienten verbessern und letztlich zu einer Heilung oder sogar Verhütung von Parkinson führen werden.


Copyright: Hewlett Packard Enterprise
Hauptprüfer

Thomas Gasser ist Professor der Neurologie sowie Direktor der Abteilung für Neurodegenerative Erkrankungen am HIH und an der Neurologischen Universitätsklinik, und Leiter der Gruppe Parkinson Genetik am HIH und DZNE Tübingen. Er hat eines der Teams geleitet, das das LRRK2-Gen als die häufigste Ursache für autosomal-dominant erblichen Parkinson entdeckt hat, und zusammen mit seinen Mitarbeitern bei GWA-Studien an Parkinson Pionierarbeiten geleistet. Mehr Information 

Peter Heutink ist Leiter der Gruppe Genom-Biologie neurodegenerativer Erkrankungen und Sprecher des DZNE Tübingen. Sein Team hat Gene, die erbliches Parkinson verursachen, und Risk Loci für sporadisches Parkinson identifiziert. Sein derzeitiges Interesse richtet sich auf die Untersuchung der molekularen Effekte einer großen Anzahl von Risikogenen, die für familiär erbliches und sporadisches Parkinson identifiziert wurden, mittels Ansätzen der Genomik, Bioinformatik und Cellomic in hohem Durchsatz an induzierten pluripotenten Stammzellmodellen (iPS). Mehr Information

Philipp Kahle ist Leiter der Gruppe Funktionelle Neurogenetik am HIH/DZNE Tübingen. Zu den Forschungszielen gehören das Verstehen neuropathologischer und epigenetischer Mechanismen von α-Synuclein sowie der durch rezessive Parkinson-Gene regulierten Mechanismen zur Kontrolle der mitochondrialen Qualität. Mehr Information

Michela Deleidi ist eine Helmholtz-Gruppenleiterin am DZNE-Tübingen. Ihr Team arbeitet an den molekularen Mechanismen der Neurodegeneration, mit besonderem Schwerpunkt auf der Rolle, welche die Entzündung bei der Parkinson-Krankheit spielt. Mehr Information

Kathrin Brockmann ist Leiterin der Parkinson-Ambulanz der klinischen Abteilung für Neurologie und mit der Integrated Clinical and Research Unit (ICRU) des DZNE Tübingen assoziiert. Ihr Team konzentriert sich auf die Patientenstratifizierung anhand bildgebender Muster, genetischer Architektur und Biomarkern als eine der Hauptvoraussetzungen zur Entwicklung von Behandlungen, die für Stoffwechselwege spezifisch und mit Meilensteinen verbunden sind. Mehr Information

Inga Liepelt-Scarfone ist Neuropsychologin. Als Leiterin der Integrated Clinical and Research Unit (ICRU) am DZNE Tübingen ist sie für den reibungslosen Arbeitsablauf zahlreicher klinischer Versuche verantwortlich. Sie führt auch Studien zu kognitiven Eingriffen und Verhaltensinterventionen bei Parkinson durch.

Julia Fitzgerald ist Junior-Gruppenleiterin am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen, wo sie an den biologischen Prozessen, die bei der Parkinson-Krankheit dem neuronalen Zelltod zugrunde liegen, arbeitet. Mithilfe genetischer Modelle und von Patienten abgeleiteter Zellen fokussiert die Gruppe auf biochemische Signalwege. Sie verfügt über langjährige Spezialkenntnisse bei Mitochondrien und der Rolle, die mitochondriale Proteine bei der Parkinson-Krankheit spielen.

Christian Johannes Gloeckner ist Gruppenleiter am DZNE-Tübingen. Sein Team beschäftigt sich mit der funktionellen Analyse der mit Parkinson assoziierten Proteine. Gegenwärtig liegt der Schwerpunkt der Arbeiten auf der funktionellen Analyse von LRRK2 mit systematischem Mapping der Netzwerke der Proteininteraktion mithilfe biochemischer Methoden ebenso, wie mit Strukturmodellen. Mehr Information

Einrichtungen und Ressourcen
Projekte
Publikationen
Klinik

Die klinische Abteilung für neurodegenerative Erkrankungen betreibt einer der größten Parkinson-Ambulanzen in Süddeutschland, spezialisiert auf die Früh- und Differentialdiagnose der Funktionsstörung. Schwer erkrankte Patienten werden stationär auf den Abteilungen behandelt. Dadurch können Ärzte und Forscher große Langzeit-Kohorten verfolgen sowie klinische Daten und Bioproben mit dem Ziel sammeln, neue Biomarker und Faktoren zu finden, welche den Krankheitsverlauf modifizieren. Gemeinsam mit dem DZNE Tübingen wurde eine Integrated Care and Research Unit (ICRU) mit einem geschulten Stab an Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Bereiche Neuropsychologie, Assistenz und Technik geschaffen, um beobachtende und interventionelle klinische Versuche zu ermöglichen. 

Probanden der DZNE-Studien werden jetzt auch im neuen Studienzentrum im DZNE-Gebäude betreut.

Kohorten

Seit mehr als 10 Jahren verfolgen die Ärzte der klinischen Abteilung für neurodegenerative Erkrankungen systematisch an Parkinson erkrankte Patienten und Personen mit einem Risiko der Erkrankung an Parkinson und anderen neurodegenerativen Krankheiten. Viele dieser Menschen haben Blut, DNA und anderes Biomaterial für unsere BioBank gespendet. Mit der sorgfältigen Dokumentation klinischer Anzeichen und Symptome können wir genetische Risiken und Biomarker-Profile mit dem Werdegang der Erkrankung korrelieren, und so Einsichten in die Entwicklung der Krankheit erhalten. Dabei wird auf die Erfüllung der Datenschutzrichtlinien auf höchstem Niveau geachtet.

BioBank

Gemeinsam mit dem DZNE betreibt das Zentrum für Neurologie in Tübingen weltweit eine der größten BioBanken für Parkinson. Unter höchsten Qualitätsstandards wurden zum Beispiel von Patienten mit unterschiedlichen Parkinson-Syndromen mehr als 4000 DNA-Proben, 2000 CSF- und Blutproben erfasst, die Forschern zur Verfügung stehen. Viele davon enthalten Langzeitdaten zur Entwicklung der Krankheit, was diese Proben besonders wertvoll macht. In der Biobank sind auch andere Körperflüssigkeiten und Fibroblasten von Patienten und Kontrollpersonen gespeichert. Wichtig ist, dass über die klinische Abteilung neues Material erhalten werden kann.

Genetische Pipelines

Viele unserer Patienten haben dem Screening genetischer Varianten zugestimmt, welche die Krankheit verursachen oder deren Verlauf beeinflussen können. Gemeinsam mit unseren weltweiten Partnern sind wir daher in der Lage, die ursächlichen Gene bei familiär erblichen Fällen zu identifizieren und den Beitrag genetischer Faktoren zu den geläufigeren sporadischen Formen von Parkinson zu erforschen. Bereits heute laufen bei uns die ersten klinischen Versuche an Probanden mit bestimmten, an den gestörten zellulären Wegen versuchten Genmutationen. Von dieser Forschung erwarten wir letztendlich, dass wir in der Lage sein werden, die Entwicklung und das Fortschreiten der Krankheit und ihrer verschiedenen Symptome zu prognostizieren, und früher gezieltere Therapien mit immer größerer Genauigkeit bereitstellen zu können.

Menschlich induzierte pluripotente Stammzellen

Diese mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Entdeckung, dass differenzierte Zellen in induzierte pluripotente Stammzellen (IPSC) umgewandelt und sich in praktisch jeden Zelltyp differenzieren können, hat die Hirnforschung revolutioniert. Denn es bedeutet, dass die früher in vivo praktisch unzugänglichen Hirnzellen von Patienten jetzt im Reagenzglas studiert werden können. In Tübingen wenden wir diese Technologie in erheblichem Umfang an, so dass wir Tausende individueller Kulturen auf hochautomatisierte Art und Weise (Cellomics) untersuchen können. 


Cellomics robot
Genomische Ressourcen

Das DZNE Tübingen, das HIH und die klinische Abteilung für Neurologie haben eine hochmoderne Plattform zur Genomforschung geschaffen, bei der Transkriptomik, Epigenetik, Proteomik und Hochdurchsatz-Cellomics zur Analyse von Zellen einer großen Anzahl gut charakterisierter Patienten verwendet werden. Ein Team von Datenwissenschaftlern erforscht die Daten und kooperiert mit Wissenschaftlern anderer Fachbereiche, um die Daten mit nichtgenomischen Datensätzen zu verbinden und zu integrieren. Die Integration genomischer Daten mit mikroskopischen und/oder phänotypischen Daten wird zur Entwicklung neuer Hypothesen verhelfen und neue Forschungswege eröffnen. An der Universität Tübingen, mit ihrem Zentrum für Quantitative Biologie QBiC, sind wir in eine ausgezeichnete Umgebung eingebunden. Zusätzlich dazu wurde Tübingen von der DFG zu einem von nur drei „Kompetenzzentren für Next Generation Sequencing“ ausgewählt, das unvergleichliche Kapazitäten für die Sequenzierung und Datenanalyse bietet.

Kooperationen

Die Forscher und Ärzte der Defeat Parkinson's Platform sind in vielen internationalen Forschungsnetzwerken aktiv tätig, oftmals als leitende Mitglieder:

  • Das International Parkinson's Disease Genomics Consortium [IPDGC];
  • Die von MJFF finanzierte PPMI- und P-PPMI-Studie;
  • Das MJFF LRRK2 Biological Konsortium;
  • Das Centre-PD Konsortium (Luxemburg, Oxford, Tübingen);
  • Das DecipherPD Epigenomik- und PD-Konsortium.
Finanzierung

Die Defeat Parkinson‘s Platform wird durch institutionelle Fonds von der Gemeinnützigen Hertie-Stiftung, der Universität Tübingen, dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und durch Projektfinanzierungen der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), der Europäischen Kommission [EK], der Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF), der Helmholtz Initiative Personalisierte Medizin iMed sowie durch Spenden von Privatpersonen gefördert. 

Finanzierte Projekte:

 

Einzelzell-Epigenomik von Parkinson

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist durch α-Synuclein-Ablagerungen in Form von Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten charakterisiert. Punktmutationen, ebenso wie Verdopplungen und Verdreifachungen des SNCA-Gens, verursachen erbliche Formen der PD sowie nichtkodierende Varianten bei der Beeinflussung des Krankheitsrisikos und der Progression bei Patienten mit sporadischer PD, wahrscheinlich durch Modulation der SNCA-Expression. Epigenetik, d.h. das Zusammenspiel der transkriptionellen Genaktivität, reguliert durch mehrfach interagierende Mechanismen, wie unter anderem Methylierung des Gen-Promotors, Hyston-Acetylierung und die Aktion von microRNAS, gehören zu einer noch relativ wenig untersuchten, aber potenziell bedeutenden Reihe von Prozessen, die genetische und umweltrelevante Risiken mit endogenen Prozessen verbinden könnten, wie zum Beispiel der Alterungsprozess bei der Verursachung dieser komplexen Funktionsstörungen. In dem eingereichten Projekt werden das Einzelzellen-Transkriptom- und Epigenom-Mapping von Post-Mortem-Material und verschiedene Modelle verwendet, einschließlich Neuronen von Patienten mit monogenen Formen der PD, um die deregulierten Netzwerke zu verstehen, die zum Absterben der dopaminerzeugenden Zellen führen.

(Thomas Gasser)

Biomarker-Signaturen in vom Hirn stammenden Exosomen

Neurodegenerative Erkrankungen, wie das Parkinson-Syndrom (PS), sind durch zahlreiche Veränderungen der Proteinzusammensetzung im Gehirn charakterisiert. Es ist jedoch offenkundig, dass die relevanten Hirnzellen während des Lebens praktisch unzugänglich sind. Vor kurzem wurde entdeckt, dass Neuronen und andere Zellen kleine membranöse Vesikel abstoßen, die kleine Anteile ihrer, als Exosom bezeichneten Zellplasmen enthalten. Diese Exosome lassen sich aus der CSF zurückgewinnen, aber in einem geringeren Umfang auch aus dem Blut. Solche von Neuronen stammende Exosome können angereichert werden, indem eigens auf neuronalen Zellmembranen exprimierte Antikörper an Proteinen verwendet werden. In diesen suchen wir nun mittels hochempfindlicher Untersuchungen nach den Krankheitsprofilen und den für das Stadium spezifischen Proteinprofilen.

(Thomas Gasser)

Systematische funktionelle Charakterisierung genetischer Risikofaktoren

Bei der Whole-Exom Sequencing und der Whole-Genom-Sequencing (WES und WGS) an großen Patientenkohorten wurde in Patienten eine große Anzahl potenziell pathogener Genomvarianten gefunden, aber ein überzeugender Beweis ihrer Kausalität nur mit Genetik alleine ist schwierig. In ähnlicher Weise haben Genome Wide Association Studies (GWAS) eine große Zahl an Risk Loci zur Erkrankung identifiziert, die aber bislang noch nicht im Detail untersucht wurden, um die effektiv ursächliche Variante zu identifizieren. Unser Ziel ist die systematische Untersuchung aller in WES-/WGS-Studien identifizierten Varianten und aller den GWAS-Loci zugrunde liegenden Gene auf deren mögliche Beteiligung an der Pathogenese von PD, indem wir systematische Hochdurchsatz-/High-Content-Zellscreenings mit RNAi-Ansätzen verwenden. Wir werden die Effekte der genetischen Perturbationen mit einer Kombination aus mikroskopischen Ergebnissen und RNA-Sequenzierung messen, wodurch wir die molekularen Effekte jeder einzelnen Variante innerhalb einer neuronalen Zelle bei hoher Auflösung und in Relation zu den Prozessen messen können, die bei der Krankheit gestört sind.

(Peter Heutink)

Multi-Omics-Stratifizierung von PD-Patienten für personalisierte Eingriffe

Auch wenn für PD die Behandlung von Symptomen erfolgreich ist, gibt es keine Therapie, die den neurodegenerativen Prozess anhält oder verlangsamt. Wir nehmen an, dass es für das Misslingen klinischer Versuche drei Hauptgründe gibt: Erstens: die Auswahl der potenziellen Ziele zur medikamentösen Behandlung beruhen selten auf überzeugenden biologischen Nachweisen. Zweitens: der Prozess der Erkrankung beginnt Jahrzehnte bevor klinische Symptome beobachtet werden, und klinische Versuche an Patienten sind daher wahrscheinlich zu spät, um die Neurodegeneration umkehren zu können. Drittens: bei der Auswahl der Versuchsteilnehmer wurden größtenteils die ihrer Krankheit zugrunde liegende Biologie, die phänotypische Variation und ihr genetisches Risikoprofil ignoriert, woraus sich eine sehr heterogene Population von Fällen mit einer sehr unterschiedlichen Krankheitsprogression ergibt.

Daher beabsichtigen wir basierend auf dem Krankheitsmechanismus die Entwicklung eines neuartigen Konzepts für den Krankheitsbeginn und die Vorhersage des Verlaufs, sowie die anschließende Zielentdeckung und Patientenstratifizierung für PD. Unsere Ziele sind die Schaffung neuartiger Ziele auf Basis biologischer Nachweise mit präzise übereinstimmenden Kohorten für klinische Versuche, die personalisierte therapeutische Interventionen auf Grundlage genetischer und genomischer Risikoprofile und klinischer Subtypen zulassen.

Zur Erreichung unserer Ziele werden wir den Ansatz einer Systembiologie verwenden, indem wir multidimensionale klinische, genetische/genomische sowie biologische Risiken und Progressionsprofile für unsere Patienten und für gefährdete Personen erstellen, und diese Daten in Modelle der Genexpression zur Zielentdeckung und Vorhersage der Erkrankung sowie in Progressionsmodelle zur Patientenstratifizierung integrieren.

Dieses Projekt wird zum Teil von dem Michael J. Fox PATH to PD Programm finanziert, dessen Ziel die holistische Untersuchung bekannter Risiken und kausaler Faktoren zur Entdeckung eines allgemeinen Rahmenwerks ist, das dem Entstehen und der Progression der Parkinson-Krankheit zugrunde liegt (http://www.foundinpd.org/). Aus 100 induzierten pluripotenten Stammzellen-Linien werden wir dopaminerge Neuronen züchten, und fortschrittliche „Omik“-Techniken (z.B. Genomik, Proteomik, Metabolomik) verwenden, um aufzuzeichnen, wie verschiedene genetische Änderungen zu PD-assoziierten Änderungen an Zellen und Molekülen führen.

Ergänzt wird diese Arbeit durch das von EraCoSysMed finanzierte Projekt PD-Strat, dessen Ziel die Erstellung multidimensionaler klinischer, genetischer/genomischer und biologischer Risiko- und Progressionsprofile in unseren gut charakterisierten klinischen Kohorten, und die Verwendung dieser Risikoprofile in Zellmodellen ist, um neue Ziele auf Basis biologischer Nachweise zu identifizieren und auf gut definierten Patienten-Teilmengen für klinische Versuche geeignete Präzisionskohorten zu generieren.

(Peter Heutink)

Funktionsanalyse von LRRK2

Da Mutationen in der Proteinkinase LRR2K (Leucine-rich Repeat Kinase 2) an der Pathophysiologie sowohl der erblich bedingten, als auch der sporadischen PD beteiligt sind und zu erhöhter Kinase-Aktivität führen, wird dies als ein vielversprechendes Ziel zur medikamentösen Behandlung der Krankheit betrachtet. Neben der Kinasedomäne besitzt das Multidomänenprotein LRRK2 eine G-Domäne, die strukturell kleinen, Ras-ähnlichen G-Proteinen gleicht, allerdings mit einzigartigen biochemischen Merkmalen. Vor kurzem wurde gezeigt, dass LRRK2 durch die Phosphorylierung einer spezifischen Teilmenge von Rab-Proteinen an der Regulation des Vesikeltransports beteiligt ist. Die gegenwärtige Forschung lässt vermuten, dass LRRK2 an spezifischen Endomembranen im post-Golgi-Hohlraum aktive Komplexe bildet, und bei PD-Varianten von LRRK2 wurde gezeigt, dass sie Autophagie, ebenso wie mitochondriale Funktionen beeinträchtigen. Um die Entwicklung spezifischer und sicherer Medikamente für LRRK2-PD zu unterstützen, arbeiten wir gegenwärtig an einer umfassenden biochemischen Analyse in Kombination mit interatomarer und struktureller Biologie, um den Aktivierungsmechanismus von LRRK2 auf Molekül- und Atomebene zu identifizieren.

(Christian Johannes Gloeckner)

Entzündung und Stoffwechsel von Immunzellen bei der Parkinson-Krankheit

Das Gesamtziel unserer Forschung ist, zu verstehen, ob und wie die Wechselwirkung zwischen genetischem Risiko, altersbedingtem Stoffwechselrückgang und Immundysfunktion zur Entwicklung und Progression neurodegenerativer Erkrankungen, mit besonderem Schwerpunkt auf der Parkinson-Krankheit, beitragen. Mit etlichen neurodegenerativen Erkrankungen, darunter auch mit der Parkinson-Krankheit, wurden entzündungsfördernde Gene assoziiert. Wir wollen auf Zell- und Molekülebene verstehen, wie sich die mit der Krankheit assoziierten genetischen Varianten auf den Stoffwechsel von Immunzellen auswirken, und wie Immunreaktionen innerhalb oder außerhalb des Gehirns zur Neurodegeneration beitragen. Dies tun wir, indem wir Patienten-Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen mit Techniken zur Bearbeitung von CRISPR-Cas9 Genomen kombinieren.

(Michela Deleidi)

Mit PD und phänotypischer Variabilität assoziierte Wege: lysosomale Dysfunktion

Heterozygote Mutationen im GAB-Gen stellen den häufigsten genetischen Risikofaktor für PD dar. Wir haben eine große Kohorte an PD-Patienten aufgebaut, die Träger einer GBA-Mutation sind (PDGBA). Unsere eigenen Ergebnisse von PDGBA-Patienten mit einem früheren Alter bei Krankheitsbeginn, die deutlichere nicht-motorische Symptome (kognitive Beeinträchtigungen, neuropsychiatrische Störungen und autonome Dysfunktionen) und eine raschere Krankheitsprogression aufwiesen, wurden in verschiedenen anderen Studien nachgebildet. Neben umfangreichen klinischen Daten wurde eine Unmenge an Biomaterial (Blut, CSF, Fibroblasten) gesammelt, die eine tiefgehende Biomarker-Analyse des lyosomalen Weges in Relation zu klinischen Phänotypen erlaubt. Wichtig ist, dass zwischen lyosomaler Insuffizienz und PD eine allgemeinere Beziehung besteht. Dies erlaubt eine wegspezifische Analyse zur Pathophysiologie und zu Behandlungsoptionen.

(Kathrin Brockmann)

Neuropathologische und epigenetische Mechanismen der α-Synucleinopathie

α-Synuclein steht als genetischer Risikofaktor für PD an oberster Stelle, und das Protein ist der Hauptbaustein der Lewy-Körperchen, dem neuropathologischen Kennzeichen im Gehirn von PD-Patienten. Wir verwenden transgene Mäuse, die unter der Kontrolle eines Thy1 Promoters eine menschliche Mutante von A30P α-Synuclein exprimieren, welche die humane α-Synucleinopathie bis hinunter zur ultrastrukturellen Ebene rekapituliert. Das kognitive Verhalten von (Thy1)-h[A30P]αSYN-Mäusen wird auf eine vom Alter abhängige Art und Weise beeinträchtigt, höchstwahrscheinlich infolge der Entwicklung von Neuropathologie und neuronaler Dysfunktion innerhalb der Amygdala-Verschaltungen. Darüber hinaus sterben alte transgene Mäuse letztlich an lokomotorischer Schädigung, verursacht durch den Hirnstamm und spinale Motoneuronen-Erkrankung. Das Alter bei Krankheitsbeginn dieses terminalen Phänotypus wird durch Adipositas, verursacht durch fettreiche Ernährung, herabgesetzt (Rotermund et al. 2014). Wir untersuchen ferner in Zellkulturen und in vivo epigenetische Mechanismen, die von α-Synuclein beeinflusst werden (Sugeno et al. 2016).

(Philipp Kahle)

Regulation von PINK/Parkin-vermittelter Mitophagie

Die meisten erblichen PD-Fälle werden durch rezessive Mutationen im PARK2/PARKIN-Gen verursacht, was auch ein genetischer Risikofaktor für die sporadische PD sein kann. Das PARKIN-Gen-Produkt funktioniert als E3 Ubiquitin-Protein-Ligase für eine Vielzahl unverwandter Substratproteine. Wir untersuchen die Rolle, die Parkin bei der autophagischen Schwächung beschädigter Mitochondrien spielt. Parkin wird in einer PIN1-abhängigen Weise zu experimentell depolarisierten Mitochondrien rekrutiert, was in beiden Genen differentiell durch PD-Mutationen beeinflusst wird (Geisler et al. 2010). Parkin ubiquitiniert einen deutlichen Satz an Proteinen der äußeren mitochondrialen Membran auf eine äußerst komplexe Art. Wir untersuchen weiter die komplexe Regulation der PINK1/Parkin-regulierten Mitophagie, wofür wir auch High-Content-Imaging verwenden.

(Julia Fitzgerald)

Brockmann K, Lerche S, Dilger SS, Stirnkorb JG, Apel A, Hauser AK, Liepelt-Scarfone I, Berg D, Gasser T, Schulte C, Maetzler W: SNPs in Abeta clearance proteins: Lower CSF Abeta1-42 levels and earlier onset of dementia in PD. Neurology 2017, 89:2335-2340.

Brockmann K, Hilker R, Pilatus U, Baudrexel S, Srulijes K, Magerkurth J, Hauser AK, Schulte C, Csoti I, Merten CD, et al: GBA-associated PD. Neurodegeneration, altered membrane metabolism, and lack of energy failure. Neurology 2012, 79:213-220.

Brockmann K, Srulijes K, Hauser AK, Schulte C, Csoti I, Gasser T, Berg D: GBA-associated PD presents with nonmotor characteristics. Neurology 2011, 77:276-280.

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Fitzgerald JC, Zimprich A, Carvajal Berrio DA, Schindler KM, Maurer B, Schulte C, Bus C, Hauser AK, Kübler M, Lewin R, Bobbili DR, Schwarz LM, Vartholomaiou E, Brockmann K, Wüst R, Madlung J, Nordheim A, Riess A, Martins LM, Glaab E, May P, Schenke-Layland K, Picard D, Sharma M, Gasser T, Krüger R. (2017). Metformin reverses TRAP1 mutation-associated alterations in mitochondrial function in Parkinson’s disease. BRAIN: 140; 2444–2459.

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Guaitoli G, Raimondi F, Gilsbach BK, Gomez-Llorente Y, Deyaert E, Renzi F, Li X, Schaffner A, Jagtap PK, Boldt K, von Zweydorf F, Gotthardt K, Lorimer DD, Yue Z, Burgin A, Janjic N, Sattler M, Versees W, Ueffing M, Ubarretxena-Belandia I, Kortholt A, Gloeckner CJ. Structural model of the dimeric Parkinson's protein LRRK2 reveals a compact architecture involving distant interdomain contacts. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2016;113(30):E4357-66. doi 10.1073/pnas.1523708113

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Simon-Sanchez J., Schulte C., Bras J. M., Sharma M., Gibbs J. R., Berg D., Paisan-Ruiz C., Lichtner P., Scholz S. W., Hernandez D. G., Kruger R., Federoff M., Klein C., Goate A., Perlmutter J., Bonin M., Nalls M. A., Illig T., Gieger C., Houlden H., Steffens M., Okun M. S., Racette B. A., Cookson M. R., Foote K. D., Fernandez H. H., Traynor B. J., Schreiber S., Arepalli S., Zonozi R., Gwinn K., van der Brug M., Lopez G., Chanock S. J., Schatzkin A., Park Y., Hollenbeck A., Gao J., Huang X., Wood N. W., Lorenz D., Deuschl G., Chen H., Riess O., Hardy J. A., Singleton A. B., Gasser T. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson's disease. Nat Genet. 2009;41(12):1308-12.

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Gefördert durch eine Spende
im Gedenken an
Dr. Eugen Dörzbach

Eine gemeinsame Initiative 

      

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Prof. Gasser besucht den Aligning Science Across PD (ASAP) Workshop in Newport Beach, CA