FG Lerche

Bis zu 3 % aller Menschen erkranken im Laufe ihres Lebens an Epilepsie, wobei eine genetische Komponente in fast 50 % der Fälle eine wichtige pathophysiologische Rolle spielt. Um die genetische Architektur der Epilepsie zu analysieren, haben wir laufende nationale Forschungsnetzwerke (Treat-ION, DFG FOR-2715) initiiert und haben europäische (ESF: EuroEPINOMICS, FP7: EpiPGX, ERANet Neuron: SNAREopathies) und internationale (ILAE-Konsortium zur Genetik komplexer Epilepsien, Epi25, ILAE Genomics) Netzwerke initiiert oder waren an solchen beteiligt, die sich mit der Rekrutierung großer Kohorten betroffener Personen und/oder Familien und deren genetischer Analyse befassen. Wichtige Erfolge der letzten Jahre waren die Verlängerung unserer DFG-Forschergruppe FOR 2715 "Epileptogenese genetischer Epilepsien", die Etablierung von Treat-ION, einem BMBF-geförderten Netzwerks für seltene Ionenkanalerkrankungen im Jahr 2019 (Verlängerung steht noch aus), und die Gründung von ILAE Genomics, um dort alle verfügbaren Exome zu sammeln, die bei Epilepsiepatienten weltweit sequenziert wurden. Wichtige Beispiele aus jüngsten Studien sind die Identifizierung von 4-Aminopyridin als neue und spezifische ("Präzisions"-) Behandlung für eine schwere Epilepsie mit Entwicklungsproblemen in der frühen Kindheit, die durch Mutationen in KCNA2 (Hedrich, Lauxmann et al. Sci Transl Med 2021), die Identifizierung eines neuen Mechanismus für Migräneaura in einem Scn1a-Mausmodell (Auffenberg, Hedrich et al., JCI 2021) und sehr klare Genotyp-Phänotyp-Korrelationen mit hoher Relevanz für das klinische Management von SCN8A-bezogenen Epilepsien (Johannesen, Liu et al., Brain 2021). Eine bioinformatische Studie in einem großen Datensatz ganzer Exome von mehr als 8000 betroffenen Personen mit häufigen Epilepsien ergab, dass wichtige funktionelle Gengruppen, wie die von synaptischen Genen und Ionenkanälen/Rezeptoren, spezifische Muster der Anreicherung von pathologischen Varianten im Vergleich zu Kontrollen bei generalisierten vs. fokalen Epilepsien zeigen (z.B. hemmende vs. erregende Bahnen betreffend), und auch zeigen, dass Signale von häufigen und seltenen Varianten konvergieren und bei generalisierten vs. fokalen Epilepsien kontrastieren.

Zudem reprogrammieren wir Fibroblasten von Patienten, die verschiedene epilepsieverursachende Mutationen in Ionenkanalgenen tragen, um menschliche induzierte pluripotente Zellen (hiPSC) zu erzeugen. Wie embryonale Stammzellen können iPSCs durch Zugabe verschiedener  Wachstumsfaktoren, definierte Kulturbedingungen oder durch Überexpression von  Transkriptionsfaktoren in exzitatorische und inhibitorische kortikale Neuronen und Gliazellen differenziert werden. So ist es möglich, bisher unzugängliche kortikale Zellen von Patienten zu untersuchen, die genetischer Vielfalt oder spezifischer Mutationen von epileptischen Syndromen. Wir haben gezeigt, dass die entwicklungsbedingten elektrophysiologischen Muster in iPSC-abgeleiteten Neuronen im Vergleich zu bekannten Daten von Tieren und menschlichem Gewebe ähnlich sind und dass iPSC-abgeleitete Neuronen eine Studie darstellen (Rosa et al., Stem Cell Rep 2020). In laufenden Arbeiten charakterisieren wir das Brennverhalten und die synaptischen Eigenschaften von einzelnen Neuronen und Netzwerken, die auf MEAs plattiert sind.

Wissenschaftliche Mitarbeiter: Filip Rosa, Nikolas Schwarz, Carolin Haag