Die Forschungsgruppe für Molekulare Neuro-Onkologie befasst sich mit Fragestellungen zur Tumorbiologie des Glioblastoms (GBM), dem häufigsten und bösartigsten Hirntumor des Menschen mit einer, selbst bei optimaler Therapie, mittleren Überlebenszeit von nur 12 bis 15 Monaten. Die Bösartigkeit dieses Tumors basiert darauf, dass GBM schnell und invasiv in gesundes Hirngewebe einwachsen; nach operativer Entfernung können Sekundärtumoren innerhalb kurzer Zeit sogar in der bislang gesunden Gehirnhälfte entstehen. GBM hindern zudem Immunzellen daran, Krebszellen zu attackieren. Weiterhin sind GBM größtenteils resistent gegenüber Standardtherapien wie Bestrahlung oder Chemotherapie. Die Biologie des GBM zu kennen ist deshalb die Grundvoraussetzung, um neue Behandlungsverfahren entwickeln zu können. Wir arbeiten unter Verwendung verschiedener Strategien daran, das invasive Wachstum von GBM-Zellen zu vermindern und versuchen Tumorzellen wieder für Standard-Therapieansätze zu sensibilisieren. Zudem beschäftigen wir uns mit der Entwicklung „onkolytischer“ Adenoviren, die für die GBM-Therapie eingesetzt werden können.
Die wissenschaftlichen Arbeiten werden durch die Deutsche Krebshilfe, das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung an der Universität Tübingen, die Innovationsstiftung Ulrike Sauer, die Henriette und Otmar Eier-Stiftung und die Software AG Stiftung unterstützt.
Ursachen der malignen Progression
Der Transkriptionsfaktor p53 liegt in etwa 50% aller Tumoren mutiert und damit in inaktiver Form vor. Der Verlust der p53-Aktivität ist ein wesentlicher Schritt der Tumorgenese und spielt eine Rolle bei der Strahlen- und Chemoresistenz vieler Tumoren. Die Restauration der p53-Funktion ist daher ein vielversprechender Ansatz einer Tumortherapie. Der chimeric tumor suppressor (CTS)-1 ist ein synthetisches p53-Analogon, basierend auf der Sequenz und Struktur von p53, kann jedoch im Gegensatz zu p53 nicht funktionell inaktiviert oder proteasomal degradiert werden. CTS-1 kann daher als eine dominant-positive Variante von p53 definiert werden. CTS-1 induziert Zelltod in p53-wildtyp und p53-mutanten Gliomzellen. Um neue, Zelltod-assoziierte bzw. an der Resistenz-entwicklung des Glioms beteiligte Gene und damit mögliche zukünftige Zielgene für eine gliomspezifische Therapie zu identifizieren, wurde eine CTS-1-resistente Zelllinie generiert. Whole-Genome-Microarray-Expressionsanalysen führten zur Identifizierung von etwa 1000 differenziell regulierten Genen in parentalen versus CTS-1-resistenten Gliomzellen. Funktionsanalysen zu einigen der differenziell exprimierten Gene zeigt, dass diese in Prozesse der Tumorzellmigration und -invasion und in Prozesse der Zellproliferation sowie Apoptose involviert sind. Ein Fernziel dieses Ansatzes ist die Identifizierung und Charakterisierung therapierelevanter Zielgene für neuartige und spezifische Gliom-Gentherapie-Ansätze. In unseren Experimenten zur Wirkung von CTS-1 in Gliomzellen konnten wir zeigen, dass Nuclear F kappa B (NFkB), ein normalerweise protektiv wirkender Transkriptionsfaktor, für den CTS-1-induzierten Zelltod essentiell ist. Weitere Versuche werden zeigen, welche Kofaktoren für den Zelltod-induzierenden Effekt von NFkB verantwortlich sind. Ein Faktor, der möglicherweise die Wirkung von NFkB vom „Survivalfaktor“ hin zu einem „Todesfaktor“ steuert, ist der Inhibitor of NFkB zeta ( IkBz). Die Funktion von IkBz im Glioblastom wird im Rahmen einer medizinischen Doktorarbeit, gefördert durch ein Stipendium des IZKF Promotionskollegs, untersucht. Ein weiteres, durch CTS-1- reguliertes Gen haben wir Carboxypeptidase E (CPE) identifiziert. CPE wurde ursprünglich als Neuropeptidase identifiziert, hat aber nach heutigem Wissen zusätzliche Funktionen, insbesondere bei der Entstehung von Tumoren. Eine sezernierte Form von CPE hemmt in Gliomzellen Zellmotilität, ein Charakteristikum des malignen Glioblastoms, welches eine komplette Resektion dieses Tumors verhindert. Eine Behandlung der Gliomzellen mit einem CPE-Inhibitor revertierte den anti-migratorischen Effekt der CPE-Überexpression.
- Naumann, U., Kügler, S., Wolburg, H., Wick, W., Rascher, G., Schulz, J.B., Conseiller, E., Bähr, M., Weller, M. Chimeric tumor suppressor 1 (CTS1), a p53-derived chimeric tumor suppressor gene, kills p53 mutant and p53 wild-type glioma cells in synergy with irradiation and CD95 ligand. Cancer Res. 61 (2001): 5833-5842
- Naumann, U., Huang, H., Wolburg, H., Wischhusen, J., Weit, S., Ohgaki, H., Weller, M. PCTAIRE3 and PIG3: potential mediators of glioma cell death by CTS-1, a dominant-positive p53-derived tumor suppressor. Cancer Gene Ther. (2006) 13:469-478
- Seznec, J., Weit, S., Naumann, U. Gene expression profile in a glioma cell line resistant to cell death induced by the chimeric tumorsuppressor-1 (CTS-1), a dominant positive p53 – the role of NFkB. Carcinogenesis (2010) 3:411-418
- Seznec, J., Naumann, U. Microarray Analysis in a Cell Death Resistant Glioma Cell Line to Identify Signaling Pathways and Novel Genes Controlling Resistance and Malignancy. Cancers 2011 3:2827-2843
- Höring, E., Harter, P. N., Seznec, J., Schittenhelm, J., Bühring, H.J., Bhattacharyya, S., von Hattingen, E., Zachskorn, C., Mittelbronn, M., Naumann, U. The "go or grow" potential of gliomas is linked to the neuropeptide processing enzyme carboxypeptidase E and mediated by metabolic stress. Acta Neuropathol. (2012)
Förderung:
Deutsche Krebshilfe und IZKF Promotionskolleg Tübingen
(Ansprechpartner: Prof. Dr. U. Naumann)
Therapeutische Effekte von Mistellektinen bei der Behandlung des experimentellen Glioblastoms
Glioblastome sind hirneigene Tumoren, die trotz multimodaler Therapie im Median innerhalb eines Jahres zum Tod der betroffenen Patienten führen. Biologische Charakteristika des Glioblastoms sind die massive Invasion und Migration der Gliomzellen in das gesunde Hirnparenchym, eine verstärkte Neoangiogenese und insbesondere die tumorinduzierte Bildung eines immunsuppressiven Milieus im Tumor. TGF-β ist wesentlich an der Hemmung einer effektiven Immunantwort gegen Gliome beteiligt da es die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen hemmt. Desweitern wird die Funktion Natürlicher Killer-(NK)-Zellen durch TGF-β beeinflusst. NK-Zellen erkennen und zerstören Tumorzellen ohne vorherige Immunisierung oder Detektion tumorspezifischer Antigene. Dabei sind aktivierende Rezeptoren wie NKG2D von entscheidender Bedeutung. NKG2D wird durch TGF-β herabreguliert, wodurch NK-Zellen ihre lytische Aktivität verlieren. TGF-β wirkt dem NKG2D-System auch dadurch entgegen, dass es auf Gliomzellen die Expression der NKG2D-Liganden MICA und ULBP2 hemmt.
ISCADOR®, ein in der Tumortherapie verwendetes Medikament, isoliert aus Extrakten der europäischen oder koreanischen Mistel (Viscum album), führt zur Aktivierung von NK-Zellen, zur Reduktion des Tumorwachstums und zur Verlängerung des medianen Überlebens im Nacktmausmodell. Aviscumine® ist ein in E.coli produziertes rekombinantes Mistellektin, welches in klinischen Studien zum Melanom antitumorale Effekte zeigt. Wir konnten zeigen, dass, sowohl ISCADOR Q als auch Aviscumine immunstimulierend wirken, GBM-Zellmigration reduzieren und, bei sehr geringer Toxizität für „Normalzellen“, GBM-Zellen abtöten können. In GBM-Mausmodellen verlängerte die Behandlung der Tiere mit ISCADOR Q das mittlere Überleben der Tiere signifikant. Derzeit untersuchen wir die Effekte von ISCADOR Q und Aviscumine auf die Neoangiogenese sowie auf T-Zell-vermittelte Anti-Tumor-Immuneffekte und evaluieren, welche Applikationsform bei der Behandlung des GBM den höchsten Wirkeffekt vermittelt sowie die Wirkungen der Substanzen in Kombination mit Glioblastom-Standard-Therapieschemata.
- Podlech, O., Harter, P.N., Mittelbronn, M., Pöschel, S., Naumann, U. Fermented mistletoe extract as a multimodal antitumoral agent in gliomas. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:501796. doi: 10.1155/2012/501796. Epub 2012 Oct 22
Förderung:
Innovationsstiftung Ulrike Sauer, Software AG Stiftung, Verein für Krebsforschung
(Ansprechpartner: Prof. Dr. U. Naumann)
Experimentelle Gentherapie maligner Gliome
Apoptose ist ein für die Entwicklung und Aufrechterhaltung eines vielzelligen Organismus lebenswichtiger Mechanismus. Nur wenn die Neubildung und Eliminierung der Zellen im Gleichgewicht stehen, bleibt der Organismus gesund. Gerät dieses Gleichgewicht außer Kontrolle, sind krankhafte Erscheinungen wie Krebs die Folge. Viele Gene, die nach Schädigung der Zelle Apoptose induzieren, sind in Krebszellen nicht funktionell. Mittels Viren können Gene, die aktiv oder indirekt an der Induktion von Zelltod beteiligt sind, in Krebszellen eingeschleust und als potentielle Therapie-Gene getestet werden. Folgende Strategien werden derzeit untersucht:
BAX und NBK/BIK sind Mitglieder der proapoptotischen BH3-Proteinfamilie. NBK (natural born killer) induziert nach adenoviraler Transduktion Zelltod in Gliomzellen, während BAX Gliomzellen für Bestrahlung sensibilisiert.
XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis) ist in vielen Krebszellen hochreguliert und blockt die Apoptose-Signalkaskade äußerst effektiv. Ausschaltung von XIAP durch virale Einschleusung von XIAPas-RNA tötet Gliomzellen effizient und schnell.
CPE (Carboxypeptidase E) hemmt die Zellmotilität, ein Charakteristikum des malignen Glioblastoms, welches eine kompletter Resektion dieses Tumors verhindert. Überexpression von CPE in Glioblastomzellen verminderte die Zellmigration, einen Effekt, der sich möglicherweise in zukünftigen Therapieansätzen nutzen lässt.
SLUG, SNAIL, ZEB und TWIST sind Transkriptionsfaktoren und in endothelialen Tumoren in Mechanismen der Tumorprogression involviert. Wir untersuchen derzeit, welche Funktion diese Faktoren bei der Neoangiogenese des Glioblastoms spielen.
Förderung:
Deutsche Krebshilfe, Henriette und Otmar Eier-Stiftung, IZKF Promotionskolleg Tübingen
(Ansprechpartner: Prof. Dr. U. Naumann)
Experimentelle Virentherapie maligner Gliome
Viren sind als Krankheitserreger bekannt und führen in einigen Fällen sogar zu einer ernsten Gesundheitsbedrohung. Nicht jedes Virus ist jedoch gefährlich für den Menschen. So können Viren auch zu krebsbekämpfenden, onkolytischen (= krebsauflösenden) Viren umfunktioniert werden: Um Viren gezielt auf den Kampf gegen Krebszellen umzufunktionieren, müssen ihnen gentechnisch Informationen eingebaut werden, mit deren Hilfe sie Tumorzellen erkennen können. Das Virus infiziert die Tumorzelle und beginnt, sich dort zu vermehren. Unter der Last der neu entstehenden Viren "zerfällt" die Tumorzelle, und die frei werdenden Viren befallen weitere, umliegende Krebszellen. Das Virus ist jedoch nicht fähig, sich in „normalen" Körperzellen zu vermehren, diese bleiben daher unbeeinträchtigt. Aufgrund der Virusinfektion wird außerdem das körpereigene Immunsystem auf die Tumorzellen aufmerksam. Mit Antikörpern und Effektorzellen kann es die Tumorzerstörung weiter vorantreiben. In unsren Studien testen wir die therapeutischen Wirkungen eines onkolytischen Adenovirus (Ad-Delo3-RGD). Ad-Delo3-RGD vermehrt sich ausschließlich in chemotherapie-resistenten Glioblastomzellen und Gliom-Stammzellen und tötet nach Infektion und aufgrund der Virusvermehrung diese Zellen ab. Nicht-Tumorzellen werden zwar infiziert, aber das Virus wird dort nicht vermehrt und die Zellen überleben. Ein weiterer Effekt der Virusinfektion ist die Sensibilisierung infizierter Tumorzellen hinsichtlich einer Chemotherapie. Die Bewaffnung des Virus mit einem Gen, welches ein zelluläres Reparaturenzym ausschaltet, führt zu einer weiteren Sensibilisierung hinsichtlich Chemotherapie in Zellkulturen. Behandlung von Glioblastom-tragenden Mäusen mit Ad-Delo3-RGD führte zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie. Es handelt sich um ein Kooperationsprojekt mit Arbeitsgruppen der TU München (Klinikum Rechts der Isar), der Charite Berlin (Institut für Pathologie), dem Frankfurter Edinger Institut für Neuropathologie, der Neurologischen Universitätsklinik Frankfurt und XVir Therapeutics, München.
- Mantwill, K., Naumann, U., Seznec, J., Girbinger, V., Lage, H. Surowiak P., Beier, C., Mittelbronn, M., Schlegel, J, Holm, P.S. 2013. YB-1 dependent oncolytic adenovirus efficiently inhibits tumor growth of glioma cancer stem like cells. Translational Med. 2013, 11:216
Förderung: BMBF
(Ansprechpartner: Prof. Dr. U. Naumann)
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Dhayade, S., Kaesler, S., Sinnberg, T., Dobrowinski, H., Peters, S., Naumann, U., Liu, H., Hunger, R.R., Thunemann, M., Biedermann, T., Schittek, B., Simon, H.U., Feil, S., Feil, R. A Novel Melanoma-Promoting cGMP Pathway that is Potentiated by Sildenafil. Cell Reports (2016) in press
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XVir Therapeutics GmbH, München
Melema Pharma GmbH, Köln
Verein für Krebshilfe, Arlesheim, Schweiz
NOA: Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA ) in der Deutschen Krebsgesellschaft
ZNO: Zentrum für Neuroonkologie (ZNO)
BMBF: http://www.bmbf.de/
Deutsche Krebshilfe: http://www.krebshilfe.de
Software AG Stiftung: www.sagst.de/
Innovationsstiftung Sauer: www.isus-stiftung.de/
Zentrum für Neurologie
Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt neurovaskuläre Erkrankungen
Otfried-Müller-Straße 27
72076 Tübingen
Tel.: +49 (0)7071 29-80707
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