Die Forschungsgruppe für Molekulare Neuro-Onkologie befasst sich mit Fragestellungen zur Tumorbiologie des Glioblastoms (GBM), dem häufigsten und bösartigsten Hirntumor des Menschen mit einer, selbst bei optimaler Therapie, mittleren Überlebenszeit von nur 12 bis 15 Monaten. Die Bösartigkeit dieses Tumors basiert darauf, dass GBM schnell und invasiv in gesundes Hirngewebe einwachsen; nach operativer Entfernung können Sekundärtumoren innerhalb kurzer Zeit sogar in der bislang gesunden Gehirnhälfte entstehen. GBM hindern zudem Immunzellen daran, Krebszellen zu attackieren. Weiterhin sind GBM größtenteils resistent gegenüber Standardtherapien wie Bestrahlung oder Chemotherapie. Die Biologie des GBM zu kennen ist deshalb die Grundvoraussetzung, um neue Behandlungsverfahren entwickeln zu können. Wir arbeiten unter Verwendung verschiedener Strategien daran, das invasive Wachstum von GBM-Zellen zu vermindern und versuchen Tumorzellen wieder für Standard-Therapieansätze zu sensibilisieren. Zudem beschäftigen wir uns mit der Entwicklung „onkolytischer“ Adenoviren, die für die GBM-Therapie eingesetzt werden können.
Die wissenschaftlichen Arbeiten werden durch die Deutsche Krebshilfe, das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung an der Universität Tübingen, die Innovationsstiftung Ulrike Sauer, die Henriette und Otmar Eier-Stiftung und die Software AG Stiftung unterstützt.
Ursachen der malignen Progression
Der Transkriptionsfaktor p53 liegt in etwa 50% aller Tumoren mutiert und damit in inaktiver Form vor. Der Verlust der p53-Aktivität ist ein wesentlicher Schritt der Tumorgenese und spielt eine Rolle bei der Strahlen- und Chemoresistenz vieler Tumoren. Die Restauration der p53-Funktion ist daher ein vielversprechender Ansatz einer Tumortherapie. Der chimeric tumor suppressor (CTS)-1 ist ein synthetisches p53-Analogon, basierend auf der Sequenz und Struktur von p53, kann jedoch im Gegensatz zu p53 nicht funktionell inaktiviert oder proteasomal degradiert werden. CTS-1 kann daher als eine dominant-positive Variante von p53 definiert werden. CTS-1 induziert Zelltod in p53-wildtyp und p53-mutanten Gliomzellen. Um neue, Zelltod-assoziierte bzw. an der Resistenz-entwicklung des Glioms beteiligte Gene und damit mögliche zukünftige Zielgene für eine gliomspezifische Therapie zu identifizieren, wurde eine CTS-1-resistente Zelllinie generiert. Whole-Genome-Microarray-Expressionsanalysen führten zur Identifizierung von etwa 1000 differenziell regulierten Genen in parentalen versus CTS-1-resistenten Gliomzellen. Funktionsanalysen zu einigen der differenziell exprimierten Gene zeigt, dass diese in Prozesse der Tumorzellmigration und -invasion und in Prozesse der Zellproliferation sowie Apoptose involviert sind. Ein Fernziel dieses Ansatzes ist die Identifizierung und Charakterisierung therapierelevanter Zielgene für neuartige und spezifische Gliom-Gentherapie-Ansätze. In unseren Experimenten zur Wirkung von CTS-1 in Gliomzellen konnten wir zeigen, dass Nuclear F kappa B (NFkB), ein normalerweise protektiv wirkender Transkriptionsfaktor, für den CTS-1-induzierten Zelltod essentiell ist. Weitere Versuche werden zeigen, welche Kofaktoren für den Zelltod-induzierenden Effekt von NFkB verantwortlich sind. Ein Faktor, der möglicherweise die Wirkung von NFkB vom „Survivalfaktor“ hin zu einem „Todesfaktor“ steuert, ist der Inhibitor of NFkB zeta ( IkBz). Die Funktion von IkBz im Glioblastom wird im Rahmen einer medizinischen Doktorarbeit, gefördert durch ein Stipendium des IZKF Promotionskollegs, untersucht. Ein weiteres, durch CTS-1- reguliertes Gen haben wir Carboxypeptidase E (CPE) identifiziert. CPE wurde ursprünglich als Neuropeptidase identifiziert, hat aber nach heutigem Wissen zusätzliche Funktionen, insbesondere bei der Entstehung von Tumoren. Eine sezernierte Form von CPE hemmt in Gliomzellen Zellmotilität, ein Charakteristikum des malignen Glioblastoms, welches eine komplette Resektion dieses Tumors verhindert. Eine Behandlung der Gliomzellen mit einem CPE-Inhibitor revertierte den anti-migratorischen Effekt der CPE-Überexpression.
- Naumann, U., Kügler, S., Wolburg, H., Wick, W., Rascher, G., Schulz, J.B., Conseiller, E., Bähr, M., Weller, M. Chimeric tumor suppressor 1 (CTS1), a p53-derived chimeric tumor suppressor gene, kills p53 mutant and p53 wild-type glioma cells in synergy with irradiation and CD95 ligand. Cancer Res. 61 (2001): 5833-5842
- Naumann, U., Huang, H., Wolburg, H., Wischhusen, J., Weit, S., Ohgaki, H., Weller, M. PCTAIRE3 and PIG3: potential mediators of glioma cell death by CTS-1, a dominant-positive p53-derived tumor suppressor. Cancer Gene Ther. (2006) 13:469-478
- Seznec, J., Weit, S., Naumann, U. Gene expression profile in a glioma cell line resistant to cell death induced by the chimeric tumorsuppressor-1 (CTS-1), a dominant positive p53 – the role of NFkB. Carcinogenesis (2010) 3:411-418
- Seznec, J., Naumann, U. Microarray Analysis in a Cell Death Resistant Glioma Cell Line to Identify Signaling Pathways and Novel Genes Controlling Resistance and Malignancy. Cancers 2011 3:2827-2843
- Höring, E., Harter, P. N., Seznec, J., Schittenhelm, J., Bühring, H.J., Bhattacharyya, S., von Hattingen, E., Zachskorn, C., Mittelbronn, M., Naumann, U. The "go or grow" potential of gliomas is linked to the neuropeptide processing enzyme carboxypeptidase E and mediated by metabolic stress. Acta Neuropathol. (2012)
- Ilina, E.I., Armento, A., Garea Sanchez, L., Reichlmeir, M., Braun, Y., Penski C., Capper, D., Sahm, F., Jennewein, L., Harter, P.N., Zukunft, S., Fleming, I., Schulte, D., Le Guerroué, F., Behrends, C., Ronellenfitsch, M.W., Naumann, U., Mittelbronn, M. Effects of soluble CPE on glioma cell migration are associated with mTOR activation and enhanced glucose flux, Oncotarget. 2017 Jun 27. doi: 10.18632/oncotarget.18747
- Armento, A., Ilina, E.I., Kaoma, T., Muller, A., Vallar, L., Niclou, S.P., Krüger, MA., Mittelbronn, M. Naumann, U. Carboxypeptidase E transmits its anti-migratory function in glioma cells via transcriptional regulation of cell architecture and motility regulating factors. Int. J. Oncol. 2017, 51: 702-714, (DOI: 10.3892/ijo.2017.4051)
Förderung:
Deutsche Krebshilfe und IZKF Promotionskolleg Tübingen
(Ansprechpartner: Prof. Dr. U. Naumann)
Therapeutische Effekte von Viscuminen bei der Behandlung des experimentellen Glioblastoms
Glioblastome sind hirneigene Tumoren, die trotz multimodaler Therapie im Median innerhalb eines Jahres zum Tod der betroffenen Patienten führen. Biologische Charakteristika des Glioblastoms sind die massive Invasion und Migration der Gliomzellen in das gesunde Hirnparenchym, eine verstärkte Neoangiogenese und insbesondere die tumorinduzierte Bildung eines immunsuppressiven Milieus im Tumor. TGF-β ist wesentlich an der Hemmung einer effektiven Immunantwort gegen Gliome beteiligt da es die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen hemmt. Desweitern wird die Funktion Natürlicher Killer-(NK)-Zellen durch TGF-β beeinflusst. NK-Zellen erkennen und zerstören Tumorzellen ohne vorherige Immunisierung oder Detektion tumorspezifischer Antigene. Dabei sind aktivierende Rezeptoren wie NKG2D von entscheidender Bedeutung. NKG2D wird durch TGF-β herabreguliert, wodurch NK-Zellen ihre lytische Aktivität verlieren. TGF-β wirkt dem NKG2D-System auch dadurch entgegen, dass es auf Gliomzellen die Expression der NKG2D-Liganden MICA und ULBP2 hemmt.
Viscumine sind pflanzliche Lektine, die in der Komplementärmedizin als adjuvante Therapeutika schon seit Jahrzeiten in der Krebstherapie eingesetzt werden. Viscumine werden in der Krebstherapie als Komponenten von Pflanzenextrakten (e.g. ISCADOR) oder als Reinstoffe (e.g. Aviscumine) verwendet. Aviscumine® ist ein in E.coli produziertes rekombinantes Viscumin, welches in klinischen Studien zum Melanom antitumorale Effekte zeigt. In unserem Forschungsprojekt konnten wir zeigen, dass Viscumine Zellmigration hemmen, Zelltod induzieren so wie die Zellteilung unterdrücken. Weiterhin fördern sie die Aktivierung von Immunzellen, diese können dann Tumorzellen besser abtöten. Im experimentellen Maus-Gliommodell führt die Therapie mit Viscuminen zu einer Reduktion des Tumorwachstums und zur Verlängerung des medianen Überlebens.
- Podlech, O., Harter, P.N., Mittelbronn, M., Pöschel, S., Naumann, U. Fermented mistletoe extract as a multimodal antitumoral agent in gliomas. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:501796. doi: 10.1155/2012/501796. Epub 2012 Oct 22
- Schötterl, S., Hübner, M., Armento, A., Veninga, V., Wirsik, N.M., Bernatz, S., Lentzen, H., Mittelbronn, M., Naumann, U. Viscumins functionally modulate cell motility associated gene expression. Int. J. Oncol. 2017; 50: 684-696
- Schötterl, S., Mittelbronn, M., Lentzen, H., Naumann, U. Effects of mistletoe lectins on the natural killer (NK) cell activity against glioma cells. Die Mistel in der Tumortherapie IV, KVC-Verlag Essen 2016,149-160
Förderung:
Innovationsstiftung Ulrike Sauer, Software AG Stiftung, Verein für Krebsforschung
(Ansprechpartner: Prof. Dr. U. Naumann)
Oncoviro-Immuntherapie maligner Gliome
Viren sind als Krankheitserreger bekannt und führen in einigen Fällen sogar zu einer ernsten Gesundheitsbedrohung. Nicht jedes Virus ist jedoch gefährlich für den Menschen. So können Viren auch zu krebsbekämpfenden, onkolytischen (= krebsauflösenden) Viren umfunktioniert werden: Um Viren gezielt auf den Kampf gegen Krebszellen umzufunktionieren, müssen ihnen gentechnisch Informationen eingebaut werden, mit deren Hilfe sie Tumorzellen erkennen können. Das Virus infiziert die Tumorzelle und beginnt, sich dort zu vermehren. Unter der Last der neu entstehenden Viren "zerfällt" die Tumorzelle, und die frei werdenden Viren befallen weitere, umliegende Krebszellen. Das Virus ist jedoch nicht fähig, sich in „normalen" Körperzellen zu vermehren, diese bleiben daher unbeeinträchtigt. Aufgrund der Virusinfektion wird außerdem das körpereigene Immunsystem auf die Tumorzellen aufmerksam. Mit Antikörpern und Effektorzellen kann es die Tumorzerstörung weiter vorantreiben. In unsren Studien testen wir die therapeutischen Wirkungen eines onkolytischen Adenovirus (Ad-Delo3-RGD). Ad-Delo3-RGD vermehrt sich ausschließlich in chemotherapie-resistenten Glioblastomzellen und Gliom-Stammzellen und tötet nach Infektion und aufgrund der Virusvermehrung diese Zellen ab. Nicht-Tumorzellen werden zwar infiziert, aber das Virus wird dort nicht vermehrt und die Zellen überleben. Ein weiterer Effekt der Virusinfektion ist die Sensibilisierung infizierter Tumorzellen hinsichtlich einer Chemotherapie. Die Bewaffnung des Virus mit einem Gen, welches ein zelluläres Reparaturenzym ausschaltet, führt zu einer weiteren Sensibilisierung hinsichtlich Chemotherapie in Zellkulturen. Behandlung von Glioblastom-tragenden Mäusen mit Ad-Delo3-RGD führte zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie. Es handelt sich um ein Kooperationsprojekt mit Arbeitsgruppen der TU München (Klinikum Rechts der Isar), der Charite Berlin (Institut für Pathologie), dem Frankfurter Edinger Institut für Neuropathologie, der Neurologischen Universitätsklinik Frankfurt und XVir Therapeutics, München.
Derzeit untersuchen unter Verwendung von „2nd und 3rd generation“ onkolytischen Adenoviren den Einfluss auf das Immunsystem und kombinieren immuntherapeutische und virologische Therpaieansätze bei der Behandlung des experimentellen Glioblastoms. Weiterhin untersuchen wr den Einfluss der Tumorbestrahlung auf die Onkovitotherapie und entwickeln Zellen, die als „Trojanische Pferde“ verwendet werden sollen, um onkolytische Viren zu invadierten Gliomzellen zu transportieren. Es handelt sich um ein Kooperationsprojekt mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Per Sonne Holm an der TU und XVir Therapeutics, München.
- Mantwill, K., Naumann, U., Seznec, J., Girbinger, V., Lage, H. Surowiak P., Beier, C., Mittelbronn, M., Schlegel, J, Holm, P.S. 2013. YB-1 dependent oncolytic adenovirus efficiently inhibits tumor growth of glioma cancer stem like cells. Translational Med. 2013, 11:216
- Naumann, U., Holm, P.S. Oncovirotherapy of glioblastoma – a kind of immunotherapy? Brain Disorders and Therapy 2015, http://dx.doi.org/10.4172/2168-975X.S2-001
Förderung: BMBF, Else-Übelmesser-Stiftung, DGF
(Ansprechpartner: Prof. Dr. U. Naumann)
Beeinflussen Gliomzellen den Differenzierungsstatus von Perizyten tumorassoziierter Gefäße und damit angiogene Prozesse? Spielen EMT-Faktoren dabei eine Rolle?
Perizyten sind multifunktionelle Zellen, die mikrovaskulären Gefäßen anliegen. Die höchste Dichte an Perizyten ist in Gefäßen des Gehirns zu finden, da Endothelzellen dort viele „tight junctions“ bilden und zusammen mit Perizyten die Blut-Hirn-Schranke (BBB) bilden. Perizyten spielen eine essentielle Rolle bei der Aufrechterhaltung der Kapillarstruktur und der BBB und sie schützen vor Hypoxie-induzierter Destruktion. Unter pathogenen Konditionen wie z.B. dem Glioblastom (GBM) ändern sich Funktionen und Charakteristika von Perizyten. GBM-Zellen modulieren Perizyten und shiften sie von einem tumor-suppressiven zu einem immunosuppressiven und demnach tumorfördernden Zelltyp. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass EMT-Faktoren in Gliomgefäß-assoziierten Perizyten, nicht aber in Perizyten „normaler“ Gefäße exprimiert werden. Die Hochregulation der EMT-Faktoren erfolgt dabei durch Gliom-sezerniertes Zytokine wie TGF-β oder durch hypoxische Bedingungen, wie sie im Gliom-Mikromilieu vorliegen. Induktion von EMT-Proteinen in Perizyten führt zur deren Aktivierung, induziert Migration sowie phänotypisch einen „vessel-like“ Zelltyp, der auf De/Redifferenzierungsprozesse hinweist und vermutlich mit Änderungen im Zellmetabolismus verknüpft ist. In der Literatur wurde beschrieben, dass die Dedifferenzierung von Perizyten mit einer erhöhten Angiogenese-Rate verknüpft ist. Im laufenden Projekt untersuchen wir, wie Gliomzellen den Differenzierungsstatus von Perizyten beeinflussen, derart Angiogenese induzieren und die Integrität der BBB modulieren.
- Mäder, L., Blank, A.E., Capper, D., Jangsong, J., Baumgarten, P., Wirsik, N.M., Penski, C., Ehlers, J., Seifert, M., Klink, B., Liebner, S., Niclou, S., Naumann, U., , Harter, P.N., Mittelbronn, M. Pericytes/vessel-associated mural cells (VAMCs) are the major source of key epithelial-mesenchymal transition (EMT) factors SLUG and TWIST in human glioma, Oncotarget, 2018 (in press)
2018
Mäder, L., Blank, A.E., Capper, D., Jangsong, J., Baumgarten, P., Wirsik, N.M., Penski, C., Ehlers, J., Seifert, M., Klink, B., Liebner, S., Niclou, S., Naumann, U., , Harter, P.N., Mittelbronn, M. Pericytes/vessel-associated mural cells (VAMCs) are the major source of key epithelial-mesenchymal transition (EMT) factors SLUG and TWIST in human glioma, Oncotarget, 2018 (in press)
2017
Schötterl, S., Hübner, M., Armento, A., Veninga, V., Wirsik, N.M., Bernatz, S., Lentzen, H., Mittelbronn, M., Naumann, U. Viscumins functionally modulate cell motility associated gene expression. Int. J. Oncol. 2017; 50: 684-696
Armento, A., Ilina, E.I., Kaoma, T., Muller, A., Vallar, L., Niclou, S.P., Krüger, MA., Mittelbronn, M. Naumann, U. Carboxypeptidase E transmits its anti-migratory function in glioma cells via transcriptional regulation of cell architecture and motility regulating factors. Int. J. Oncol. 2017, 51: 702-714, (DOI: 10.3892/ijo.2017.4051)
Ilina, E.I., Armento, A., Garea Sanchez, L., Reichlmeir, M., Braun, Y., Penski C., Capper, D., Sahm, F., Jennewein, L., Harter, P.N., Zukunft, S., Fleming, I., Schulte, D., Le Guerroué, F., Behrends, C., Ronellenfitsch, M.W., Naumann, U., Mittelbronn, M. Effects of soluble CPE on glioma cell migration are associated with mTOR activation and enhanced glucose flux, Oncotarget. 2017 Jun 27. doi: 10.18632/oncotarget.18747
2016
Schötterl, S., Mittelbronn, M., Lentzen, H., Naumann, U. Effects of mistletoe lectins on the natural killer (NK) cell activity against glioma cells. Die Mistel in der Tumortherapie IV, KVC-Verlag Essen 2016,149-160
Dhayade, S., Kaesler, S., Sinnberg, T., Dobrowinski, H., Peters, S., Naumann, U., Liu, H., Hunger, R.R., Thunemann, M., Biedermann, T., Schittek, B., Simon, H.U., Feil, S., Feil, R. A Novel Melanoma-Promoting cGMP Pathway that is Potentiated by Sildenafil. Cell Reports (2016) in press
2015
Brennenstuhl, H., Armento, A., Braczysnki, A. K., Mittelbronn, M., Naumann, U. In glioma cells, IkBζ, an atypical member of the inhibitor of nuclear factor kappa B (NFB) family, is induced by gamma irradiation, regulates cytokine secretion and is associated with bad prognosis. Int. J. Oncol. 47, 2015: 1971-1980 (DOI: 10.3892/ijo.2015.3159)
Kumar, P., Naumann, U., Aigner, L., Wischhusen, J., Beier, C.P., Beier, D. Impaired TGF- induced growth inhibition contributes to the increased proliferation rate of neural stem cells harboring mutant p53. Am. J. Cancer Res. 2015;5(11):3436-3445
Schötterl, S., Brennenstuhl, H., Naumann U. Modulation of Immune Responses by Histone Deacetylase Inhibitors. Critical Reviews in Oncogenesis 2015, 20(1–2):139–154
Schötterl, S., Naumann, U. Mistletoe compounds as anticancer drugs: Effects and mechanisms in the treatment of Glioblastoma. Translational Research in Biomedicine: Mistletoe: From Mythology to Evidence-Based Medicine, Karger Press, 2015; Vol. 4:48-57
Naumann, U., Holm, P.S. Oncovirotherapy of glioblastoma – a kind of immunotherapy? Brain Disorders and Therapy 2015, http://dx.doi.org/10.4172/2168-975X.S2-001
2014
Höring, E., Podlech, O., Silkenstedt, B., Rota, I.A., Naumann, U "The histone deacetylase inhibitor trichostatin a promotes apoptosis and antitumor immunity in glioblastoma cells". World Biomedical Frontiers (ISSN: 2328-0166) 2014. http://biomedfrontiers.org/cancer-2014-4-29/
2013
Naumann, U. Harter, P.N., Rubel, J., Ilina, E., Blank, A.E., Esteban, H.B., Mittelbronn, M. (2013).Glioma cell migration and invasion as potential target for novel treatment strategies. Translational Neuroscience 4(3): 314-329
Mantwill K1, Naumann U,Seznec J, Girbinger V, Lage H, Surowiak P, Beier D, Mittelbronn M, Schlegel J, Holm PS. YB-1 dependent oncolytic adenovirus efficiently inhibits tumor growth of glioma cancer stem like cells. J Transl Med. 2013;11:216.
Noell, S., Feigl, G.C., Serifi, D., Mayer, D., Naumann, U., Göbel, W., Ehrhardt, A. Ritz, R. Microendoscopy for hypericin fluorescence tumor diagnosis in a subcutaneous glioma mouse model. Photodiagn Photodyn 2013 (in press)
Adamopoulou, E., Naumann, U. (2013). HDAC inhibitors and their potential application in human glioblastoma treatment. Onco Immunol 2(8): eLocation ID: e25219
Höring, E., Podlech, O., Silkenstedt, B., Rota, I.A., Naumann, U. The Histone Deacetylase Inhibitor Trichostatin A Promotes Apoptosis and Antitumor Immunity in Glioblastoma Cells. Anticancer Res 2013,33(4):1351-1360
Naumann, U. Harter, P.N., Rubel, J., Ilina, E., Blank, A.E., Esteban, H.B., Mittelbronn, M. (2013).Glioma cell migration and invasion as potential target for novel treatment strategies. Translational Neuroscience 4(3): 314-329
Mantwill K1, Naumann U,Seznec J, Girbinger V, Lage H, Surowiak P, Beier D, Mittelbronn M, Schlegel J, Holm PS. YB-1 dependent oncolytic adenovirus efficiently inhibits tumor growth of glioma cancer stem like cells. J Transl Med. 2013;11:216.
Noell, S., Feigl, G.C., Serifi, D., Mayer, D., Naumann, U., Göbel, W., Ehrhardt, A. Ritz, R. Microendoscopy for hypericin fluorescence tumor diagnosis in a subcutaneous glioma mouse model. Photodiagn Photodyn 2013 (in press)
Adamopoulou, E., Naumann, U. (2013). HDAC inhibitors and their potential application in human glioblastoma treatment. Onco Immunol 2(8): eLocation ID: e25219
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Podlech, O., Harter, P.N., Mittelbronn, M., Pöschel, S., Naumann, U. Fermented mistletoe extract as a multimodal antitumoral agent in gliomas. Evid Bases Complement Alternat Med. 2012;2012:501796. doi: 10.1155/2012/501796.
Höring, E., Harter, P.N., Seznec, J., Schittenhelm, J., Bühring, H.J., Bhattacharyya, S., Hattingen, E., Zachskorn, C., Mittelbronn, M., Naumann, U. The “go or grow” potential of gliomas is linked to the neuropeptide processing enzyme carboxypeptidase E and mediated by metabolic stress. Acta Neuropathologica, Epub ahead
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Seznec, J., Naumann, U. Microarray Analysis in a Cell Death Resistant Glioma Cell Line to Identify Signaling Pathways and Novel Genes Controlling Resistance and Malignancy. Cancers 2011 3:2827-2843
2010
Seznec, J., Weit, S., Naumann, U. Gene expression profile in a glioma cell line resistant to cell death induced by the chimeric tumorsuppressor-1 (CTS-1), a dominant positive p53 – the role of NFkB
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Deutsche Krebshilfe: http://www.krebshilfe.de
Software AG Stiftung: www.sagst.de/
Innovationsstiftung Sauer: www.isus-stiftung.de/
Zentrum für Neurologie
Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt neurovaskuläre Erkrankungen
Otfried-Müller-Straße 27
72076 Tübingen
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