Funktionelle Neurogenomik

Die Forschungsgruppe Funktionelle Neurogenomik befasst sich mit verschiedenen Fragen der molekularen Pathogenese und experimentellen Therapie neurodegenerativer Erkrankungen.

Im Vordergrund steht dabei die Erforschung genetischer Ursachen der Parkinson-Krankheit als häufigste neurodegenerative Bewegungsstörung. Vor 20 Jahren war eine Beteiligung erblicher Faktoren bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit höchst umstritten. Mit der Identifikation von Mutationen im alpha-Synuklein Gen als Ursache für die Parkinson-Krankheit in wenigen Familien mit vielen Betroffenen konnte eine Beteiligung vererbter Ursachen an der Krankheitsentstehung in den 90er Jahren erstmals gezeigt werden. Im Rahmen von technologischen Fortschritten von der Kopplungsanalyse bis hin zu aktuellen Next Generation Sequencing Strategien ist inzwischen eine Vielzahl von Genen bekannt, die verschieden vererbte Formen eines familiären Parkinson-Syndroms verursachen können (PARK1-21) bzw. ein Risiko für die Entwicklung der sporadischen Parkinson-Krankheit darstellen können (siehe www.pdgene.org/gwas). Dabei ergeben sich Hinweise für eine Anzahl weiterer Gene, die nicht allein, aber möglicherweise zusammen mit anderen Erb- und/oder Umweltfaktoren die Parkinson-Krankheit verursachen können.

Die Arbeitsgruppe wird aus Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), des Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) gefördert.

Forschungsprojekte
Mitarbeiter
Publikationen
Doktor- und Diplomarbeiten

Molekulare Pathogenese

 

Das idiopathische Parkinson Syndrom (IPS; oder Morbus Parkinson, Parkinson-Krankheit) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Alzheimer-Krankheit und betrifft ca. 1 % der 55-jährigen. Das IPS ist klinisch durch die Kardinalsymptome einer akinetisch-rigiden Bewegungsstörung, Tremor sowie reduzierter Stellreflexe charakterisiert. Die Symptomatik wird durch die Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta (SNc) im Mittelhirn hervorgerufen, die zum Dopaminmangel im Striatum führt. Andere dopaminerge, noradrenerge und serotonerge Systeme sind ebenfalls betroffen, wenn auch in geringerem Ausmaß. Neuropathologisch gilt der Nachweis von Lewy-Körpern, intrazytoplasmatischen ubiquitinierten Proteinaggregationen, in betroffenen Hirnregionen als charakteristisch. Die Ätiologie des IPS ist unklar. Es werden Umweltfaktoren, mitochondriale Defekte und genetische Faktoren diskutiert, die allein oder in Kombination für die Symptomatik verantwortlich sein können.


Bezüglich genetischer Faktoren in der Pathogenese des typischen PS ist allgemein akzeptiert, dass ca. 20% aller PS Fälle eine positive Familienanamnese aufweisen. Auf der Basis großer Familien, in denen das Parkinsonsyndrom mendelnd vererbt wird, ist es mittlerweile gelungen 20 Genorte (PARK1-21) zu kartieren, sowie dort lokalisierte Gene zu identifizieren, die eine kausale Rolle in der Pathogenese der Erkrankung spielen. Dabei identifizierte Gene kodieren für Proteine, die im Rahmen der Ubiquitin-vermittelten Proteindegradation und/oder intrazytoplasmatischen Proteinaggregation eine Rolle spielen (z.b: alpha-Synuklein).

Somit ergeben sich Hinweise auf eine Störung des Ubiquitin-Proteasomen-Systems im Rahmen der Pathogenese des Parkinson Krankheit.

Die funktionelle Charakterisierung von Mutationen in Krankheitsgenen für ein autosomal rezessiv vererbtes Parkinson-Syndrom (Parkin, PINK1, DJ-1) zeigt neben einer Beteiligung des Ubiquitin-vermittelten Proteinabbauweges auch eine Beeinträchtigung der mitochondrialen Homöostase als mögliche Ursache für den Untergang dopaminerger Neurone bei der Parkinson-Krankheit. Für das identifizierte PINK1 Gen (PARK6) weisen funktionelle Untersuchungen auf eine Störung der mitochondrialen Funktion durch eine Beeinträchtigung der organellaren Homöostase im Rahmen gestörter lysosomaler Abbauprozesse der Mitochondrien hin. Auch für das  DJ-1 Gen (PARK7) zeigen in vitro Untersuchungen eine Bedeutung bei der Aufrechterhaltung der Mitochondrienfunktion und eine Beteiligung an der oxidativen Stressantwort der Zelle. Letztlich unterstützen unsere Ergebnisse zu Mutationen im Omi/HtrA2 Gen (PARK13) die Bedeutung einer gestörten mitochondrialen Funktion für die Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit.



Bislang identifizierte Krankheitsgene kodieren Proteine, die eine Rolle im Rahmen des Ubiquitin-vermittelten Proteinabbaus bzw. bei der Aufrechterhaltung der Mitochondrienfunktion spielen. Durch Störung der Mitochondrienfunktion entstehen freie Radikale, die für oxidativen Stress verantwortlich sind. Oxidativer Stress hemmt die Proteasomenfunktion und fördert die Aggregation fehlgefalteter Proteine und umgekehrt. Mutationen in Genen, die ein autosomal-rezessiv vererbtes PS verursachen, führen zu einem Funktionsverlust (rote Pfeile), wohingegen für alpha-Synuklein (SNCA), UCH-L1 ein sogenannter toxischer Funktionsgewinn (grüne Pfeile) postuliert wird. Auch das LRRK2 Gen (PARK8) scheint, aufgrund aktueller experimenteller Daten, eine Rolle im Rahmen der mitochondrialen Homöostase zu spielen. (Abkürzungen: SNCA: alpha-Synuklein, UCH-L1: Ubiquitin C-terminale Hydrolase L1; Omi: Omi/HtrA2.)

Projekte im Labor

 

Aktuell werden in unserem Labor identifizierte Gene hinsichtlich ihrer Bedeutung für intrazelluläre Proteinaggregation, Mitochondrienfunktion und Nervenzelluntergang anhand transient und stabil transfizierter Zellkulturmodelle untersucht. Beispielhaft haben wir im Jahre 2005 ein neues Gen als Ursache für die Parkinson-Krankheit bei der DNA Untersuchung von mehr als 500 Parkinson Patienten identifiziert. Mutationen im Omi/HtrA2 (PARK13) Gen sind eine seltene Ursache der Parkinson-Krankheit, allerdings scheinen die Signalwege, über die Mutationen die Zellfunktion stören, auch bei anderen erblichen und nicht-erblichen Formen der Parkinson-Krankheit eine Rolle zu spielen. Dies konnten wir in Zellkulturversuchen durch Schädigung der Mitochondrien als Kraftwerke der Zelle zeigen. Im letzten Jahr konnten wir in einer gemeinsamen Studie mit Arbeitsgruppen aus 12 Ländern von 4 Kontinenten zeigen, dass eine Veränderung in der regulatorischen Sequenz des alpha-Synuklein (PARK1) Gens das Risiko an Parkinson zu erkranken bei sporadischen Patienten erhöht. Ziel der Arbeiten ist die Identifikation neuer genetischer Ursachen der Parkinson-Krankheit und das Verständnis der damit verbundenen Mechanismen des Zelltods dopaminproduzierender Zellen, um neue Strategien zu entwickeln, wie frühzeitig in den Krankheitsprozess eingegriffen werden kann und die Funktion der Nervenzellen bewahrt werden kann. Beispielhafte Literatur:Burbulla LF, Fitzgerald JC, Stegen K, Westermeier J, Thost AK, Kato H, Mokranjac D, Sauerwald J, Martins LM, Woitalla D, Rapaport D, Riess O, Proikas-Cezanne T, Rasse TM, Krüger R. (2014). Mitochondrial proteolytic stress induced by loss of mortalin function is rescued by Parkin and PINK1. Cell Death Dis. 17;5:e1180. doi: 10.1038/cddis.2014.103Manu Sharma, Gregor Wenning, Rejko Krüger on behalf of European MSA Study Group (EMSA-SG) (2014). COQ2 in Multiple System Atrophy New England Journal of Medicine. 3;371(1):80-1.

Manu Sharma, John P.A. Ioannidis, Jan O. Aasly, Grazia Annesi, Alexis Brice, Christine Van Broeckhoven, Lars Bertram, Maria Bozi, David Crosiers, Carl Clarke, Maurizio Facheris, Matthew Farrer, Suzana Gispert, Georg Auburger, Carles Vilariño-Güell, Georgios M. Hadjigeorgiou , Andrew A. Hicks, Nobutaka Hattori, Beom Jeon, Suzanne Lesage, Christina M Lill, Juei-Jueng Lin, Timothy Lynch, Peter Lichtner , Anthony E Lang , Vincent Mok, Barbara Jasinska-Myga , George D. Mellick, Karen Morrison, Grzegorz Opala, Peter P. Pramstaller, Irene Pichler, Sung Sup Park, Aldo Quattrone, Ekaterina Rogaeva , Owen A. Ross, Leonidas Stefanis, Joanne D Stockton, Wataru Satake, Peter A. Silburn , Jessie Theuns, Eng King Tan, Tatsushi Toda, Hiroyuki Tomiyama, Ryan J. Uitti, Karin Wirdefeldt, Zbigniew Wszolek, Georgia Xiromerisiou, Kuo-Chu Yueh, Yi Zhao, Thomas Gasser, Demetrius Maraganore, Rejko Krüger on on behalf of the GEOPD consortium. (2012). Worldwide replication and heterogeneity in Parkinson disease genetic loci. Neurology. 14;79(7):659-67.

Burbulla LF, Schelling C, Kato H, Rapaport D, Woitalla D, Schiesling C, Schulte C, Sharma M, Bauer P, Jung S, Nordheim A, Schöls L, Riess O, Krüger R. (2010) Dissecting the Role of the Mitochondrial Chaperone Mortalin in Parkinson's Disease - Functional Impact of Disease-Related Variants on Mitochondrial Homeostasis. Hum Mol Genet (published online 16.09.2010; doi:10.1093/hmg/ddq370)

Krebiehl G, Ruckerbauer S, Burbulla L, Kieper N, Maurer B, Waak J, Wolburg H, Gizatullina Z, Gellerich F, Woitalla D, Riess O, Kahle PJ, Proikas-Cezanne T, Krüger R. (2010) Reduced basal autophagy and impaired mitochondrial dynamics due to loss of Parkinson's disease-associated protein DJ-1. PLoS One 5: e9367

Seidel K, Schöls L, Nuber S, Petrasch-Parwez E, Gierga K, Wszolek Z, Dickson D, Gai WP, Bornemann A, Riess O, Rami A, den Dunnen WFA, Deller T, Rüb U, Krüger R. (2010) First appraisal of brain pathology owing to A30P mutant alpha-synuclein. Ann Neurol 67: 684-689

Strauss KM, Martins LM,  Plun-Favreau H, Marx FP, Kautzmann S, Berg D, Gasser T, Wszolek Z, Müller T, Bornemann A, Wolburg H, Downward J, Riess O, Schulz JB, Krüger R. (2005) Loss of function mutation in the gene encoding Omi/HtrA2 in Parkinson's disease. Hum Mol Genet 14: 2099-2111

Patente:
Deutsche Patentnr.: 10200 400 4924' A141S und G399S mutations in the Omi/HtrA2 protein in Parkinson's disease

US Patent und Europäisches Patent ausstehend.

Die Funktion von GRP75/Mortalin am Interface zwischen Mitochondrien und ER bei Morbus Parkinson.

 

Morbus Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen entstehen zum Teil durch ein Ungleichgewicht synaptischer Funktionen in neuronalen Schaltkreisen. Die Auswirkungen von Parkinson fördernden Genen auf synaptische Funktionen sind bislang nicht gut untersucht.

In dieser Studie wird die potentielle Bedeutung von mitochondrialen Veränderungen und Störungen von Mechanismen der mitochondrialen Qualitätskontrolle auf synaptische (Dys)Funktion und Struktur sowie ihre mögliche Funktion in der Kaskade schädigender Ereignisse, die zu Parkinson führen, untersucht. Besonderes Interesse gilt dabei der Frage, ob diese Veränderungen als Konsequenz von mitochondrialen Defekten aufgrund einer gestörten GRP75/Mortalin vermittelten Kommunikation zwischen Mitochondrien und ER entstehen. Bei GRP75/Mortalin handelt es sich um ein mitochondriales Chaperon an der Schnittstelle zwischen Mitochondrien und ER, für das bereits Parkinson relevante Varianten beschrieben worden sind.

Molekulare Mechanismen und Signalwege im Rahmen der dopaminergen Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit

Dr. rer. nat. Julia Fitzgerald

 

Ich interessiere mich für molekulare Mechanismen, welche zu Neurodegeneration und im Speziellen zu Morbus Parkinson und den atypischen Parkinsonsyndromen führen. Während meines Biochemiestudiums in England spezialisierte ich mich auf neurophysiologische Prozesse und beschäftigte mich im Rahmen meines PhD mit dem in Mitochondrien vorkommenden Enzym Monoamino Oxidase. Neben Fehlfunktionen der Mitochondrien, sind Kontrollmechanismen welche die Funktionen einzelner Zellorganellen in Neuronen und Vorgänge, wie diese schließlich zu Neurodegeneration führen, Schwerpunkte meiner wissenschaftlichen Tätigkeit. Wissenschaftliche Interessen: Morbus Parkinson, atypische Parkinsonsyndrome, Demenz, Neurodegeneration, Mitochondrien, das endosomal-lysosomale System, Oxidative Phosphorylierung, Qualitätskontrolle von Zellorganellen, Redox Regulation, Oxidativer Streß, Stoffwechlseprozesse in Neuronen


Die Rolle des mitochondrialen Stressproteins Mortalin bei der Parkinson-Krankheit
Charakterisierung krankheitsbezogener Varianten 
im Mortalin-Gen

Dr. rer. nat. Lena Burbulla

Mortalin ist ein nukleär kodiertes mitochondriales Protein, welches eine wichtige Rolle für die Stressantwort der Zelle spielt und entscheidend für das mitochondriale Gleichgewicht ist. In der Mitochondrien-Matrix lokalisiert, stellt Mortalin  einen essentiellen Bestandteil für den mitochondrialen Import von anderen Matrix-Proteinen dar und ist für deren finale Konformation zuständig. Es ist bereits bekannt, dass Mortalin Alterungsprozesse moduliert und Zellen ohne Mortalin nicht lebensfähig sind. Darüber hinaus gilt dieses Protein als lebensverlängernd, wenn es vermehrt in die Zellen eingebracht wird. Eine wichtige Verbindung von Mortalin zur Parkinson-Krankheit stellen reduzierte Proteinmengen in betroffenen Hirnregionen von Patienten dar. Diese Tatsache rückte Mortalin in Bezug auf Alterungsprozesse und Neurodegeneration in den Fokus unserer Forschung. Die Charakterisierung von Parkinson-assoziierten Mortalin-Mutationen, ihre Bedeutung für die mitochondriale Homeostase und deren Einfluss auf angrenzende Signalwege ist Gegenstand dieses Projekts.

Unsere Ergebnisse in neuronalen dopaminergen Zellen zeigen, dass vermehrtes Vorkommen von normalem (wildtyp) Mortalin eine positive Auswirkung auf essentielle mitochondriale Funktionen hat. Obwohl mutiertes Mortalin-Protein zwar ebenso effektiv in das Innere der Mitochondrien importiert wird, geht der für wildtyp Mortalin genannte lebensverlängernde Effekt verloren. In knockdown-Experimenten haben wir gezeigt, dass eine Verminderung des Bestands an bereits vorhandenem Mortalin in neuronalen dopaminergen Zellen ohne zusätzliches Einbringen von wildtyp oder mutiertem Protein zu schweren Fehlfunktionen der Mitochondrien führt, die sich anhand von reduziertem mitochondrialen Membranpotential und erhöhter Produktion an freien Radikalen manifestieren. Bei Zugabe von wildtyp Mortalin können diese Defizite wieder vollständig ausgeglichen werden, nicht aber bei Zugabe von mutiertem Mortalin. Auch Hautzellen (Fibroblasten) vom Träger von der von uns identifizierten Mortalin-Mutation zeigten auffällige Veränderungen in der Morphologie ihrer Mitochondrien.

Zusammenfassend machen unsere Resultate deutlich, dass Mortalin-Mutationen einen Funktionsverlust der protektiven Funktion von physiologischem Mortalin zur Folge haben. Das unterstreicht die Rolle dieses wichtigen mitochondrialen Stressproteins Mortalin in der Erforschung des Zelltods bei Alterungsprozessen und rückt es noch stärker in den Fokus der Parkinson-Erkrankung.

Publikationen:
Burbulla LF, Fitzgerald JC, Stegen K, Westermeier J, Thost AK, Kato H, Mokranjac D, Sauerwald J, Martins LM, Woitalla D, Rapaport D, Riess O, Proikas-Cezanne T, Rasse TM, Krüger R. (2014). Mitochondrial proteolytic stress induced by loss of mortalin function is rescued by Parkin and PINK1. Cell Death Dis. 17;5:e1180. doi: 10.1038/cddis.2014.103

Jun-yi Zhu, Natalia Vereshchagina, Vrinda Sreekumar, Lena F. Burbulla, Ana C. Costa, Katharina J. Daub, Dirk Woitalla, L. Miguel Martins, Rejko Krüger and Tobias M. Rasse. (2013). Knockdown of Hsc70-5/mortalin Induces Loss of Synaptic Mitochondria in a Drosophila Parkinson’s Disease Model. PLoS One. 8(12): e83714

Burbulla LF, Schelling C, Kato H, Rapaport D, Woitalla D, Schiesling C, Schulte C, Sharma M, Illig T, Bauer P, Jung S, Nordheim A, Schöls L, Riess O, Krüger R (2010) Dissecting the role of the mitochondrial chaperone mortalin in Parkinson's disease: functional impact of disease-related variants on mitochondrial homeostasis. Hum Mol Genet. 2010 Sep 16;

Untersuchungen zur subzellulären Lokalisation von überexprimiertem wildtyp und mutiertem Mortalin in HEK 293 Zellen zeigt den mitochondrialen Import des Wildtypes.

Omi/HtrA2 und Neurodegeneration

 

Rückschlüsse auf die Entstehung der Parkinson-Krankheit durch die Untersuchung von Mutationen in Omi/HtrA2

Dr. rer. nat. Julia Fitzgerald

Die erstmalige Beschreibung einer neuroprotektiven Funktion von HtrA2 erfolgte in Mäusen mit fehlendem HtrA2, welche einen Parkinson entsprechenden Phänotyp zeigten (Martins et al. 2004). Neben zwei Mutationen (S141A und G399S) nahe der mutmaßlichen Phosphorylierungstellen, welche in deutschen Parkinson Patienten gefunden wurde (Strauss et al. 2005), konnte ebenso in einer belgischen Studie gezeigt werden, dass eine genetische Variabilität im HtrA2-Gen mit einem erhöhten Risiko an Parkinson zu erkranken einhergeht (Bogaerts et al. 2008). Weiterhin erfolgte durch Gulsuner und Kollegen die zusätzliche Beschreibung der Mutation G399S in einer Familien mit an Essentiellem Tremor und Parkinson erkrankten Patienten, wobei es im Falle beider Mutationen (S141 und G399S) möglich war eine eingeschränkte Funktion der Mitochondrien in vitro zu zeigen (Strauss et al. 2005). Hinsichtlich einer Regulierung wurden die, der Protease Domäne benachbarte Serin-Position (S142), sowie die Position S400 in der regulatorischen Domäne PDZ als essentiell für die Protease Aktivität von HtrA2 beschrieben. Eine Regulierung erfolgte dabei zum einen durch eine Phosphorylierung an der Stelle S142 durch das mit Parkinson in Verbindung gebrachte Protein PINK1 (Plun-Favreau et al. 2007) und weiterhin durch CDK5 an der Stelle S400 (Fitzgerald et al. 2011). Bis dato bleibt die Bedeutung der G399S Mutation für die Parkinson-Krankheit unklar. Ziel unserer Untersuchungen ist die Aufklärung der funktionellen und pathophysiologischen Relevanz von HtrA2 Mutationen in humanen Zellen und im Mausmodell.

Durch Fluoreszenzmikroskopie und ApoTome Technik (Zeiss, Deutschland), konnten wir eine subzelluläre Kolokalisation von Omi und dem neuen Interaktionspartner in den Mitochondrien feststellen.

PSCs derived neuronal models of PINK1

Christine Bus

Investigating the cause of specific dopaminergic neuronal loss in Parkinson’s disease (PD) requires a suitable model, which is able to reproduce certain aspects of the neuronal metabolism. The generation of human induced pluripotent stem cells (iPSCs) and gene editing technology enabled the generation of patient specific, genetically modified midbrain specific dopaminergic (mDA) neurons. Mutations in PINK1 cause familial autosomal recessive PD with an early-onset. Therefore I produced a PINK1 knockout (K.O.) in healthy control iPSCs using TALEN-technology. These cells and their isogenic control can be differentiated into mDA neurons and used to analyse mitochondrial morphology and function. In order to gain a patient specific model, I am currently reprogramming cells from patients carrying a PINK1 mutation. I’m very keen to investigate the role of PINK1 in mitochondrial quality control and function in neurons.

Chaperone Trap1

Kevin Schindler

In meiner Bachelorarbeit untersuche ich die Rolle des mitochondrialen Chaperon Trap1 für die Parkinson Krankheit. Trap1 spielt eine besondere Rolle in der Regulation von Mitochondrien. Daher ist es wichtig, die Interaktionspartner für Trap1 zu finden, da sich hier vielleicht neue Therapiemöglichkeiten ergeben könnten. Ich benutze dazu Methoden, die in unserem Labor etabliert wurden, sowie die Immunopräzipitation mit humanen primären Zellen und Mauszellen.

Dysfunction of the endosomal-lysosomal system in neurodegenerative diseases

Katharina Stegen

In meiner Doktorarbeit beschäftige ich mich mit der Relevanz des endosomalen Systems für die neuronale Integrität. Dieses System ist essentiell für  viele zelluläre Prozesse, zum Beispiel den Transport und das Recycling von Rezeptoren oder die Beseitigung von beschädigten Proteinen und Organellen.

Es gibt Hinweise auf eine Fehlfunktion des endosomalen-lysosomalen Systems in einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen, aber über die dahinter stehenden Mechanismen ist bisher nur wenig bekannt. Ein besseres Verständnis der ablaufenden Prozesse könnte neue Ansätze für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen bieten.

Um die Relevanz einzelner Bestandteile des endosomalen Signalwegs zu untersuchen, habe ich neuronale Zelllinien entwickelt, bei denen die Expression von Genen an- und abgeschaltet werden kann, die im Zusammenhang mit atypischem Parkinson gebracht werden. Auch arbeite ich mit primären Zellen von Patienten, die an einer neurodegenerativen Erkrankung leiden. In diesen Zellmodellen wende ich eine Reihe von spezialisierten Techniken an, um das endosomale System zu untersuchen, einschließlich neuer mikroskopischer und biochemischer Methoden, die ich etabliert habe.

Beschreibung molekularer Mechanismen psychiatrischer Erkrankungen anhand Patienten-basierter Zellkulturmodelle

Dr. med. Richard Wüst

Eine wachsende Zahl von Befunden weist darauf hin, dass eine eingeschränkte Funktion zellulärer Organellen zu einer Beeinträchtigung neuronaler Plastizität und reduzierter neuronaler Widerstandsfähigkeit gegenüber Störungen führt und folglich die Entwicklung von affektiven und psychotischen Störungen begünstigen könnte. Genaue Erklärungsansätze hinsichtlich pathophysiologischer Prozesse sind dabei erst im Entstehen, werden jedoch aus Erkenntnissen vorangegangener Studien beispielsweise von neurodegenerativen Erkrankungen gestützt. So findet sich unter anderem bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen eine auffällige Ko-Inzidenz psychiatrischer Komorbiditäten mit Symptomen wie Depressionen, Halluzinationen, Zwangshandlungen und Ängsten(z.B. DJ-1; Hering et al., 2009; Klein et al., 2007).

Im Rahmen meines geplanten Forschungsprojektes soll ein auf Fibroblasten basiertes Zellmodell zur funktionalen Analyse von zellulären Mechanismen bei von einer psychiatrischen Erkrankung betroffenen Patienten etabliert werden. Ergänzend soll durch die Bestimmung verschiedener mit psychiatrischen Erkrankungen assoziierten Genen und deren Vergleich mit gesunden Probanden ein besseres Verständnis und eine genauere Beschreibung pathophysiologischer Prozesse ermöglicht werden.

Das Projekt wird im Rahmen der PATE-Programmes in einer Kooperationen mit der Universitätsklinik Tübingen für Psychiatrie und Psychotherapie (Direktor: Prof. Dr. Fallgatter) gefördert.


 
Name
Arbeitsgruppe
Telefon
E-Mail
Dr. rer. nat. Julia Fitzgerald
Dr. rer. nat. Julia Fitzgerald co-Principal Investigator/Project Leader
Functional Neurogenomics and Deep Brain Stimulation
07071 29-87616 
 Dilara Halim
Dilara Halim
Functional Neurogenomics and Deep Brain Stimulation
 
Prof. Dr. med. Rejko Krueger
Prof. Dr. med. Rejko Krueger Research Group Leader
Functional Neurogenomics and Deep Brain Stimulation
07071 29-87616 
 Manuela Kübler
Manuela Kübler Technical Assistant
Functional Neurogenomics and Deep Brain Stimulation
07071 29-81969 
 Marie Schmidt
Marie Schmidt HIWI
Functional Neurogenomics and Deep Brain Stimulation
07071 29-87616 
 Katharina Stegen
Katharina Stegen PhD Student
Functional Neurogenomics and Deep Brain Stimulation
07071 29-87616 
Dr. med. Richard Wüst
Dr. med. Richard Wüst Physician
Functional Neurogenomics and Deep Brain Stimulation
07071 29-87616 

Ausgewählte Originalarbeiten

 

 

2014

Burbulla LF, Fitzgerald JC, Stegen K, Westermeier J, Thost AK, Kato H, Mokranjac D, Sauerwald J, Martins LM, Woitalla D, Rapaport D, Riess O, Proikas-Cezanne T, Rasse TM, Krüger R. (2014). Mitochondrial proteolytic stress induced by loss of mortalin function is rescued by Parkin and PINK1. Cell Death Dis. 17;5:e1180. doi: 10.1038/cddis.2014.103

Manu Sharma, Gregor Wenning, Rejko Krüger on behalf of European MSA Study Group (EMSA-SG) (2014). COQ2 in Multiple System Atrophy New England Journal of Medicine. 3;371(1):80-1.

Manu Sharma, John P.A. Ioannidis, Jan O. Aasly, Grazia Annesi, Alexis Brice, Christine Van Broeckhoven, Lars Bertram, Maria Bozi, David Crosiers, Carl Clarke, Maurizio Facheris, Matthew Farrer, Suzana Gispert, Georg Auburger, Carles Vilariño-Güell, Georgios M. Hadjigeorgiou , Andrew A. Hicks, Nobutaka Hattori, Beom Jeon, Suzanne Lesage, Christina M Lill, Juei-Jueng Lin, Timothy Lynch, Peter Lichtner , Anthony E Lang , Vincent Mok, Barbara Jasinska-Myga , George D. Mellick, Karen Morrison, Grzegorz Opala, Peter P. Pramstaller, Irene Pichler, Sung Sup Park, Aldo Quattrone, Ekaterina Rogaeva , Owen A. Ross, Leonidas Stefanis, Joanne D Stockton, Wataru Satake, Peter A. Silburn , Jessie Theuns, Eng King Tan, Tatsushi Toda, Hiroyuki Tomiyama, Ryan J. Uitti, Karin Wirdefeldt, Zbigniew Wszolek, Georgia Xiromerisiou, Kuo-Chu Yueh, Yi Zhao, Thomas Gasser, Demetrius Maraganore, Rejko Krüger on on behalf of the GEOPD consortium. (2012). Worldwide replication and heterogeneity in Parkinson disease genetic loci. Neurology. 14;79(7):659-67.

2012



Burbulla LF, Schelling C, Kato H, Rapaport D, Woitalla D, Schiesling C, Schulte C, Sharma M, Bauer P, Jung S, Nordheim A, Schöls L, Riess O, Krüger R. (2010) Dissecting the Role of the Mitochondrial Chaperone Mortalin in Parkinson's Disease - Functional Impact of Disease-Related Variants on Mitochondrial Homeostasis. Hum Mol Genet (published online 16.09.2010; doi:10.1093/hmg/ddq370) 

2011

 

Krüger R, Sharma M, Riess O, Gasser T, van Broeckhoven C, Theuns J, Aasly JO, Annesi G, Bentivoglio AR, Brice A, Brighina L, Chartier-Harlin MC, Farrer M, Ferrarese C, Ferraris A, Hadjigeorgiou GM, Hattori N, Klein C, Lesage S, Lin JJ, Lynch T, Maraganore DM,  Mellick G, Nilsson C, Nuytemans K, Opala G, Prigione A, Quattrone A, Silburn PA, Tan EK, Toda T, Tomiyama H, Valente EM, Wirdefelt K, Wszolek ZK and Maraganore DM for the Genetic Epidemiology of Parkinson disease  consortium. (2011) A large-scale genetic association study to evaluate the contribution of Omi/HtrA2 (PARK13) to Parkinson's disease. Neurobiol Aging 32: 548.e9–548.e18

Elbaz A, Ross O, Ioannidis JPA, Soto-Ortolaza AI, Moisan F, Aasly J, Annesi G, Bozi M, Brighina L, Chartier-Harlin MC, Destée A, Ferrarese C, Ferraris A, Gibson JM, Gispert S, Hadjigeorgiou GM, Jasinska-Myga B, Klein C, Krüger R, Lambert JC, Lohmann K, van de Loo S, Loriot MA, Lynch T, Mellick G, Mutez E, Nilsson C, Opala G, Puschmann A,  Quattrone A, Sharma M, Silburn PA, Stefanis L, Uitti RJ, Valente EM, Vilariño-Güell C, Wirdefeldt K, Wszolek ZK, Xiromerisiou G, Maraganore DM, Farrer MJ on behalf of the Genetic Epidemiology Of Parkinson’s Disease (GEO-PD) consortium. (2011) Independent and joint effects of the MAPT and SNCA genes in Parkinson’s disease. Ann Neurol 69:778-92.

Fitzgerald JC, Wu SH, Dunn L, Krüger R, Martins LM, Wood NW, Plun-Favreau H. (2011) Phosphorylation of HtrA2 by cyclin dependent kinase 5 modulates its neuroprotective function. Cell Death Differ (published online; doi: 10.1038/cdd.2011.90)

Nuber S, Petrasch-Parwez E, Arias-Carrion O, Hoeglinger G, Wurst C, Kohl Z, Schneider J, Calaminus C, Kahle PJ, Krüger R, Demietzel R, Samarina A, Fendt M, Nguyen H, von Hörsten S,  Teismann P, Velavan TP, Schmidt T, Winkler J, Riess O. (2011) Olfactorial Expression of Mutant A30P alpha-Synuclein in Conditional Mouse Brain: Implications for Early Stage of Parkinson’s Disease. Neurobiol disease; Neurobiol Dis 44:192-204

Sharma M, Gasser T, Maraganore DM, J Ioannidis, Riess O, van Broeckhoven C, Aasly J, Annesi G, Bentivoglio AR, Brice A, Brighina L, Djarmati A, Elbaz A, Farrer M, Ferrarese C, Gibson JM, Gispert S, Hattori N, Jasinska-Myga B, Klein C, Lesage S, Lynch T, , Mellick GD, Chartier-Harlin MC, de Nigris F, Opala G, Prigione A, Quattrone A, Roageva E, Ross O, Satake W, Silburn PA, Theuns J, Toda T, Tomiyama H, Wirdefeldt K, Wszolek Z and Krüger R on behalf of the Genetic Epidemiology of Parkinson disease  consortium. (2011) Role of sepiapterin reductase (SPR) gene at the PARK3 locus in Parkinson disease: A large multi-centre study. Neurobiol Aging 32: 2108.e1-5

Ross OA, Soto-Ortolaza AI, Aasly JO, Abahuni N, Annesi G, Bacon J, Bardien S, Bozi M, Brice A, Brighina L, van Broeckhoven C,Carr J, Chartier-Harlin MC, Dardiotis E, Diehl N, Ferrarese C, Ferraris A, Friske B, Gibson JM, Gibson R, Hadjigeorgiou GM, Hattori N, Heckman MG, Jasinska-Myga, B, Jeon BS, Kim YJ, Klein C, Krüger R, Kyratzi E, Lesage S, Lin CH, Lynch T, Maraganore DM,  Mellick G, Nilsson C, Nuytemans K, Opala G, Sup Park S, Pedersen NL, Puschmann A, Quattrone A, Sharma M, Silburn PA, Sohn YH, Stefanis L, Tadic V, Tomiyama H, Uitti R, Valente EM, van de Loo S, Vassilatis D, Vilariño-Güell C, White LR, Wirdefelt K, Wszolek ZK, Wu RM and Farrer MJ on behalf of the Genetic Epidemiology Of Parkinson’s Disease (GEOPD) consortium. (2011) LRRK2 exonic variants and susceptibility to Parkinson’s disease. Lancet Neurology 10: 898-908

Gispert S, Kurz A, Waibel S, Bauer P, Liepelt I, Geisen C, Gitler AD, Becker T, Weber M, Schulte C,  Berg D, Andersen PM, Krüger R, Riess O, Ludolph AC, Auburger G. (2011) The modulation of Amyotrophic Lateral Sclerosis risk by Ataxin-2 intermediate polyglutamine expansions is a specific effect. Neurobiol Dis 45: 356-61

Burbulla LF, Krüger R. (2011) Converging pathways of genes and environment in the pathogenesis of Parkinson’s disease. J Neurol Sci 306: 1-8

Sharma M, C, Aasly J, Annesi G, Bentivoglio AR, Brice A, Brighina L, Djarmati A, Elbaz A, Farrer M, Ferrarese C, Gibson JM, Gispert S, Hattori N, Jasinska-Myga B, Klein C, Lesage S, Lynch T, , Mellick GD, Chartier-Harlin MC, de Nigris F, Opala G, Prigione A, Quattrone A, Roageva E, Ross O, Satake W, Silburn PA, Theuns J, Toda T, Tomiyama H, Wirdefeldt K, Wszolek Z, Gasser T, Maraganore DM and Krüger R on behalf of the Genetic Epidemiology of Parkinson disease  consortium.  Large scale replication and heterogeneity in Parkinson’s disease genetic loci. Neurology (in press)

Sharma M,  Krüger R, Gasser T. LRRK2: Understanding the role of common and rare variants in Parkinson disease. Mov Disord (in press)

2010

 

Kieper N, Holmström K, Ciceri D, Fiesel F, Wolburg H, Ziviani E, Whitworth A, Martins LM, Kahle PJ, Krüger R. (2010) Modulation of mitochondrial function and morphology by interaction of Omi/HtrA2 with the mitochondrial fusion factor OPA1. Exp Cell Res 316: 1213-1224

Krebiehl G, Ruckerbauer S, Burbulla L, Kieper N, Maurer B, Waak J, Wolburg H, Gizatullina Z, Gellerich F, Woitalla D, Riess O, Kahle PJ, Proikas-Cezanne T, Krüger R. (2010) Reduced basal autophagy and impaired mitochondrial dynamics due to loss of Parkinson’s disease-associated protein DJ-1. PLoS One 5: e9367

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2005

  

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1999

  

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1998

 

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Laufende Doktorarbeiten

 

Nicole Kieper (Biologische Fakultät, Universität Tübingen)
Die Bedeutung von Omi/HtrA2 für Neurodegeneration beim idiopathischen Parkinson-Syndrom in vitro und in vivo
Prof. Dr. R. Krüger 

Andreas Hummel (Graduate School for Cellular and Molecular Neuroscience, Universität Tübingen)
Impaired mitochondrial dynamics due to alpha-synuclein overexpression - identification of mitochondrial modulators
Prof. Dr. R. Krüger

Katharina Stegen (Graduate School for Cellular and Molecular Neuroscience, Universität Tübingen)
Dysfunction of the endosomal-lysosomal system in neurodegenerative diseases
Dr. rer. nat. J. Fitzgerald und Prof. Dr. R. Krüger

Christine Bus (Biochemische Fakultät, Universität Tübingen)
PSCS derived neuronal models of PINK1
Dr. rer. nat. J. Fitzgerald, Prof. Dr. R. Krüger und Prof. Dr. T. Gasser

Rosa Klotz (Medizinische Fakultät, Universität Tübingen)
Effekte der Tiefen Hirnstimulation auf implizites motorisches Lernen und funktionelle Konnektivität kortikaler Netzwerke
Prof. Dr. R. Krüger

David Schreibner (Medizinische Fakultät, Universität Tübingen)
Mutationsanalyse und Assoziationsstudie von Kandidatengenen der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Funktion bei Parkinson-Patienten
Prof. Dr. R. Krüger

Abgeschlossene Doktorarbeiten

 

Dr. rer. nat. Frank-Peter Marx
Bedeutung von Synphilin-1 und Parkin für die molekulare Pathogenese der Parkinson-Krankheit
Abschluss 2005
Aktuell: Roche Pharma (München) 

Dr. rer. nat. Karsten Strauss
Mutationsanalyse und funktionelle Charakterisierung des Omi/HtrA2 Gens in der Pathogenese der Parkinson Krankheit
Abschluss: 2005
Aktuell: PostDoc Position, Functional Genetics Laboratory, Cedars Sinai Hospital, Los Angeles (USA); Head: Prof. S. Pulst 

Dr. rer. nat. Carola Schiesling
Bedeutung von DJ-1 (PARK7) in der Parkinson-Krankheit – Funktionelle Charakterisierung und Identifikation von neuen interagierenden Proteinen
Abschluss: 2007
Aktuell: Sandoz, Austria 

Dr. rer. nat. Mira Lang
Funktionelle Charakterisierung von Mutationen im Neurofilament M Gen bei der Parkinson-Krankheit
Abschluss: 2007
Sigma, Switzerland 

Dr. med. Claudia Wahl
Mutationsscreening und Assoziationsstudien der proteasomalen Untereinheit S6-ATPase bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung
Abschluss: 2009 

Dr. rer. nat. Dalila Ciceri
Die Bedeutung von Synphilin-1 Aggregation für die mitochondriale Funktion und lysosomale Abbauwege bei der Parkinson-Krankheit
Abschluss: 2010 

Dr. rer. nat. Lena Burbulla
Funktionelle Charakterisierung von DJ-1- und Omi/HtrA2-interagierenden Proteinen in der Pathogenese der Parkinson-Krankheit
Abschluss: 2011

Dr. med. Sabrina Lengerer (Medizinische Fakultät, Universität Tübingen)
Analyse von Schluckstörungen mittels Videofluoroskopie bei Parkinson-Patienten vor und nach Tiefer Hirnstimulation 
Abschluss: 2014

Dr. med. Carina Schelling (Medizinische Fakultät, Universität Tübingen)
Molekulargenetische Analyse der Bedeutung eines neuen DJ-interagierenden Proteins in der Pathogenese der Parkinson-Krankheit 
Abschluss: 2014

Dr. rer. nat. Poonam Sood (Graduate School for Cellular and Molecular Neuroscience, Universität Tübingen)
Die Bedeutung von Omi/HtrA2 für Neurodegeneration beim idiopathischen Parkinson-Syndrom in vitro und in vivo
Abschluss: 2014

Dr. med. Richard Wüst (Medizinische Fakultät, Universität Tübingen)
Mutationscreening und Assoziationsstudien im presenilin-associated rhomboid-like (PARL)-Gen bei Patienten mit der Parkinson-Krankheit
Abschluss: 2014

Forschungsgruppenleitung
Prof. Rejko Krüger rejko.krueger(at)uni-tuebingen.de Anschrift

Zentrum für Neurologie
Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt neurodegenerative Erkrankungen

Hoppe-Seyler-Straße 3
72076 Tuebingen

Tel.: +49 (0)7071 29-87616
Fax: +49 (0)7071 29-4255

und

PEARL Chair and Head
Clinical and Experimental Neuroscience,
Luxembourg Centre for Systems Biomedicine,
University of Luxembourg,
Campus Belval | House of Biomedicine,
7, avenue des Hauts-Fourneaux,
L-4362 Esch-sur-Alzette

und

Centre Hospitalier de Luxembourg,
4, Rue Nicolas Ernest Barblé,
1210 Luxembourg
Luxembourg