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Mitochondriale Biologie der Parkinson-Krankheit

Ein Teil von Fällen neurodegenerativer Erkrankungen ist mit einem genetischen Risiko und Genmutationen verbunden. Jedoch sind die meisten Fälle von Morbus Parkinson sporadisch und die Erkrankung ist insgesamt sehr heterogen im Bezug auf Symptome und Pathologie. Die AG Fitzgerald hat sich zum Ziel gesetzt, die molekularen Mechanismen, welche der Neurogeneration zugrunde liegen, zu verstehen, indem genetische Formen der Erkrankung genutzt werden, um einen Ansatz für die Modellierung der Krankheit zu erlagen.

Mitochondrien sind wichtige Organellen, welche Energie produzieren und viele andere Funktionen besitzen, die für den zentralen Metabolismus und Zellsignaling benötigt werden. Neurone verwenden viel Energie und verlassen sich auf die engmaschige Kontrolle für Effizienz und die Reduktion der oxidativen Last. Mitochondriale Dysfunktion ist ein Phänomen, welches alle neurodegenerativen Erkrankungen betrifft und wichtig sein dafür sein könnte, die selektive Anfälligkeit bestimmter Hirnzellen zu erklären. Das ist besonders wichtig für Morbus Parkinson, da bei dieser Erkrankung dopaminerge Neurone aufgrund dessen sterben, dass Mitochondrien eine Hauptquelle für oxidativen Stress sind und zudem Dopamin degradieren.

Die Verbindung zwischen mitochondrialer Dysfunktion und Erkrankung in Morbus Parkinson wurde dadurch bewiesen, dass Umweltfaktoren und Krankheitsgene identifiziert wurden, welche im Besonderen die Mitochondrien betreffen. Diese Erkenntnisse wurden dazu verwendet, um viel Arbeit in die Aufklärung der Rolle der mitochondrialen Dysfunktion in Morbus Parkinson zu investieren. Allerdings sind die genauen Mechanismen, welche sporadischen Formen von Morbus Parkinson zugrunde liegen, weniger genau definiert.

Wir verwenden mehrere verschiedene Zellmodelle mit einem Fokus auf Zellen, welche von Patienten stammen. In enger Zusammenarbeit mit der Biodatenbank des Hertie-Instituts und der neurologischen Klinik haben wir gegenwärtig primäre humane Fibroblasten in Kultur, welche von Patienten und gesunden Individuen stammen. Außerdem haben wir induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), neuronale Vorläuferzellen (smNPCs) und reife dopaminerge Neurone, welche aus den Fibroblasten gewonnen wurden. Zudem arbeiten wir auch mit periphären Blutzellen (PBMCs) von Patienten und gesunden Personen.

Unser Fokus liegt auf funktionaler Analyse, welche sich auf Biologie, Biochemie und Physiologie konzentriert. Wir haben einige spezialisierte Methoden etabliert, um mitochondriale Gesundheit zu überwachen und haben kürzlich Methoden in Biochemie, Bildgebung und Durchflusszytometrie für die Untersuchung des endosomalen-lysosomalen Systems entwickelt.

von links nach rechts: Lisa Schwarz, Ludwig Mayerlen, Max Mattheuer, Julia Fitzgerald und Anna Schaedler.
Forschungsprojekte
Mitarbeiter
Publikationen
Doktor- und Diplomarbeiten

Die Rolle von PINK1 in einem aus iPSCs differenzierten neuronalen Modell von Morbus Parkinson

Anna Schädler, Christine Bus (Alumni)

Wir untersuchen die Rolle der mitochondrialen Kinase PINK1, die eine Rolle in Morbus Parkinson spielt, in humanen, aus iPSCs stammenden dopaminergen Neuronen und nutzen Mechanismen der Geneditierung, um isogene Kontrollen zu generieren. Durch verschiedene etablierte Methoden zur Überprüfung der mitochondrialen Funktion, gelang es uns bestimmte mitochondriale Phänotypen zu identifizieren, die auf eine Rolle für PINK1 in der mitochondrialen Qualitätskontrolle hindeuten. Diese PINK1-defizienten Modelle und ihre isogenen Kontrollen werden wir nun benutzten, um nach genetischen und pharmakologischen Modifikatoren für die Entwicklung neuer neuroprotektiver Strategien zu suchen.

Max Mattheuer

Mutationen der mitochondrialen Kinase PINK1 sind die zweithäufigste Ursache für rezessiv vererbten Morbus Parkinson. Der Mechanismus, welcher zum Absterben von PINK1 mutierten dopaminergen Neurone des Mittelhirns führt, ist bislang ungewiss. Durch die Arbeit an dopaminergen PINK1 KO Neuronen, welche aus iPS Zellen differenziert werden, versuchen wir tiefergehende Einblicke in diese Mechanismen zu erlangen. In PINK1 KO Neuronen konnte keine klassische Mitophagie nach Depolarisierung der mitochondrialen Membran beobachtet werden, während Autophagie und ROS-Produktion unverändert blieben. Das Ziel des Projekts ist es, mögliche Mechanismen der mitochondrialen Qualitätskontrolle / Recycling in PINK1 KO dopaminergen Neuronen in vitro zu finden.

 

Die Rolle von Miro1 in der mitochondrialen Qualitätskontrolle

Lisa Schwarz

Mitochondrien spielen eine wichtige Rolle in vielen zellulären Vorgängen, wie Energieversorgung, Kalziumgleichgewicht und Zelltod. Im Gegensatz zur Matrix und inneren Membran, welche gut charakterisiert sind, weiß man wenig über die äußere Membran (mitochondrial outer membrame = MOM). Das DFG Graduiertenkolleg (GRK) MOMrane wurde mit dem Ziel gegründet, um die unterschiedlichen Funktionen der äußeren Membran, sowie ihre Struktur, Regulation und Biogenese zu untersuchen. Das GRK besteht aus zehn Doktoranden in verschiedenen Instituten in Tübingen, wovon jeder auf einen anderen Aspekt der Charakterisierung fokussiert ist. Das Projekt wird in Kollaboration mit Partnerlaboren des Weizmann Instituts in Rehovot (Israel) ausgeführt.

Miro1 ist ein Protein der äußeren mitochondrialen Membran und verantwortlich für mitochondrialen Transport. Als Teil des MOMbrane GRK untersuchen wir die Funktion von Miro1 in mitochondrialem Turnover, Metabolismus und Kalziumsignaling. Eine veränderte Funktion der Mitochondrien ist eines der pathologischen Hauptmerkmale von Morbus Parkinson. Wir möchten biologische Rolle von Miro1 untersuchen und zusätzlich seine Relevanz für Morbus Parkinson, indem wir relevante Krankheitsmodelle studieren. Um dieses Verständnis zu erlangen, werden wir krankheits-assoziierte und funktionelle Mutationen in Miro1 in iPSCs mithilfe von Genomeditierung einbringen. Gesunde und editierte iPSCs können dann in andere Zelltypen, wie beispielsweise Neurone, ausdifferenziert werden.

 

Die Rolle des endosomalen-lysosomalen Systems in atypischem Morbus Parkinson/ Kortikobasalen Syndrom

Katharina Stegen (Alumni)

Die Dysfunktion des endosomalen-lysosomalen Systems ist ein Phänomen das sich durch viele neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer, Parkinson und andere seltenere neurodegenerative Erkrankungen wie progressive supranukleäre Blickparese (PSP) und kortikobasales Syndrom/Degeneration (CBS/CBD), zieht. Das endosomale-lysosomale System wird durch Änderungen im pH gebildet und angetrieben, deshalb sind Ionentauscher, die sich in den membranösen Kompartimenten des endosomalen Lumens befinden, kritisch für eine genaue pH-Regulierung. Diese Ionentauscher sind so wichtig, dass große Defekte in ihnen oft von Geburt an eine schwere mentale Retardierung auslösen. Wir hingegen untersuchen Defekte, die die Anfälligkeit eine neurodegenerative Krankheit später im Leben zu entwickeln, erhöhen. Wir untersuchen außerdem die Aspekte des zellulären Transportes, die das endosomale-lysosomale System und Autophagie involvieren, die in Morbus Parkinson betroffen sein könnten.

 

Mitochondriale Biomarker bei sporadischer Parkinson-Krankheit

Julia Fitzgerald, Gerrit Machetanz, Anne Grünewald (LCSB, Universität Luxemburg)

Sporadische Formen von Morbus Parkinson sind am häufigsten, aber sie sind im Labor schwierig zu modellieren, da keine bestimmte Genmutation bekannt ist, die eingeführt oder korrigiert werden kann, um isogene Kontrollen zu erzeugen. Statistisch gesehen sind große Kohorten erforderlich, um gesunde Individuen mit sporadischen Parkinsonpatienten zu vergleichen. Dies stellt ein Problem dar, da die Kultivierung von Zelllinien, die aus Patientenproben gewonnen werden, parallel für solch große Kohorten spezialisierte Roboter erfordert, für Patienten invasiv ist und sehr teuer ist. Um dies zu überwinden, sammeln wir Blutzellen aus einer großen Kohorte von Parkinsonpatienten einschließlich sporadischer und familiärer Fälle, in denen mitochondriale Proteine ​​betroffen sind. Wir werden nach Änderungen in den Mitochondrien in diesen Zellen suchen, um zu versuchen, Subgruppen von Patienten zu identifizieren, die in Zukunft von Medikamenten profitieren könnten, die auf mitochondriale Dysfunktion abzielen


 
Name
Arbeitsgruppe
Telefon
E-Mail
Dr. rer. nat. Julia Fitzgerald
Dr. rer. nat. Julia Fitzgerald Junior Group Leader
Mitochondrial Biology of Parkinsons Disease
07071 29-87616 
Intern Patricia Haller
Intern Patricia Haller
Mitochondrial Biology of Parkinsons Disease
 
 Max Mattheuer
Max Mattheuer MSc. Thesis MCBI
Mitochondrial Biology of Parkinsons Disease
2987616 
Mr. Ludwig Mayerlen
Mr. Ludwig Mayerlen HiWi
Mitochondrial Biology of Parkinsons Disease
 
 Anna Schaedler
Anna Schaedler Master Student
Mitochondrial Biology of Parkinsons Disease
 
 Lisa Schwarz
Lisa Schwarz PhD student
Mitochondrial Biology of Parkinsons Disease
07071 29 87616 
 Hans Justus Siegrist
Hans Justus Siegrist
Mitochondrial Biology of Parkinsons Disease
 

Publikationen

 

 

2018

Rotermund C, Machetanz G and Fitzgerald JC. (2018). The Therapeutic Potential of Metformin in Neurodegenerative Diseases. Front. Endocrinol. doi: 10.3389. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2018.00400/abstract

Jores T, Lawatscheck J, Beke V, Franz-Wachtel M, Yunoki K, Fitzgerald JC, Macek B, Endo T, Kalbacher H, Buchner J, and Rapaport D. (2018). Cytosolic Hsp70 and Hsp40 chaperones enable the biogenesis of mitochondrial β-barrel proteins. J. Cell. Biol. jcb.201712029; DOI: 10.1083/jcb.201712029. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29930205

Fitzgerald JC, Zimprich A, Bobbili DR, May P, Sharma M, Krüger R. (2018). Reply: No evidence for rare TRAP1 mutations influencing the risk of idiopathic Parkinson’s disease. Brain. 141 (3):17 doi.org/10.1093/brain/awx380.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29373630

Sofi S, Fitzgerald JC, Jähn D, Dumoulin B, Stehling S, Kuhn H, Ufer C. (2018) Functional characterization of naturally occurring genetic variations of the human Guanine-rich RNA sequence binding factor 1 (GRSF1). Biochim. Biophys. Acta. 1862(4):866-876.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29366917

GMarrone L, Bus C, Schöndorf D, Fitzgerald JC, Kübler M, et al. (2018) Generation of iPSCs carrying a common LRRK2 risk allele for in vitro modeling of idiopathic Parkinson's disease. PLOS ONE. 13(3): e0192497.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5841660/

2017

Fitzgerald JC, Zimprich A, Carvajal Berrio DA, Schindler KM, Maurer B, Schulte C, Bus C, Hauser AK, Kübler M, Lewin R, Bobbili DR, Schwarz LM, Vartholomaiou E, Brockmann K, Wüst R, Madlung J, Nordheim A, Riess A, Martins LM, Glaab E, May P, Schenke-Layland K, Picard D, Sharma M, Gasser T, Krüger R. (2017). Metformin reverses TRAP1 mutation-associated alterations in mitochondrial function in Parkinson’s disease. Brain. 140; 2444–2459.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29050400

2016

Casadei N, Sood P, Ulrich T, Fallier-Becker P, Kieper N, Helling S, May C, Glaab E, Chen J, Nuber S, Marcus K, Rapaport D, Ott T, Riess O, Krüger R, Fitzgerald JC. (2016). Mitochondrial defects and neurodegeneration in mice overexpressing wild type or G399S mutant HtrA2. Human Molecular Genetics. 25(3):459-71.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28031291

2014

Burbulla LF, Fitzgerald JC, Stegen K, Westermeier J, Thost AK, Kato H, Mokranjac D, Sauerwald J, Martins LM, Woitalla D, Rapaport D, Riess O, Proikas-Cezanne T, Rasse TM, Krüger R. (2014). Mitochondrial proteolytic stress induced by loss of mortalin function is rescued by Parkin and PINK1. Cell Death Dis. 17;5:e1180.
doi: 10.1038/cddis.2014.103




Studenten

PhD

Lisa Schwarz, University of Tübingen (2018-), Katharina Stegen, University of Tübingen (2013-2018), Christine Bus, University of Tübingen (with Thomas Gasser, 2013-2018).

 

MSc

Max Mattheuer, MCBI, University of Tübingen (2018), Anna Schaedler, GTC, Tübingen (2018), Konstantina Kopolou, GTC, Tübingen (2017), Dilara Halim, GTC, Tübingen (2017), Benedikt Hoelbling, GTC, Tübingen (2017), Marco Siekmann, GTC, Tübingen (2017), Lisa Schwarz, GTC, Tübingen (2017).

 

BSc 

Kevin Schindler, University of Tübingen (2015), Rahel Lewin, University of Tübingen (2014)

Forschungsgruppenleitung
Dr. Julia Fitzgerald julia.fitzgeralduni-tuebingen.de Anschrift

Zentrum für Neurologie
Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt neurodegenerative Erkrankungen

Otfried Mueller Strasse 27
72076 Tuebingen

Tel.: +49 (0)7071 29-87616
Fax: +49 (0)7071 29-4255