Sektion Klinische Neurogenetik

In enger Verzahnung von Klinik und Grundlagenforschung verfolgen wir einen translationalen Ansatz um Ursachen neurogenetischer Erkrankungen aufzudecken und durch die Analyse der Pathophysiologie neue Therapieansätze zu entwickeln. 

Insbesondere Bewegungsstörungen haben oft, auch wenn sie erst im Erwachsenenalter auftreten, genetische Ursachen. Für diese meist seltenen Erkrankungen bieten wir in enger Kooperation mit den Arbeitsgruppen von Frau Dr. Schüle und Dr. Synofzik Spezialambulanzen an. Im Hertie-Institut arbeiten wir daran die Genetik erblicher Bewegungsstörungen und damit die Ursache der Erkrankungen zu verstehen. Wir entwickeln neuronale Zellkulturmodelle für diese Erkrankungen, um die Krankheitsmechanismen, die durch die zugrunde liegende Mutation angestoßen werden, zu verstehen und mögliche Ansatzpunkte für ein therapeutisches Eingreifen zu gewinnen. In klinischen Studien werden neue medikamentöse und auch physiotherapeutische Behandlungsmöglichkeiten für Patienten angeboten. 

Die Arbeitsgruppe wird aus Mitteln des Hertie-Instituts und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen gefördert.

Forschungsprojekte
Ambulanzen
Mitarbeiter
Publikationen

1. Genetik 

Monogenetische Erkrankungen haben gegenüber vielen anderen Erkrankungen den Vorteil, dass mit modernen genetischen Untersuchungsmethoden relativ einfach, die Ursachen der Erkrankungen aufzuklären sind. Das ermöglicht wiederum Einblicke in die Pathogenese und eine Erforschung der ersten Schritte von der sehr fokalen genetischen Aberration hin zu einer Erkrankung des ganzen Organismus. 

1.1 In einem von der DFG geförderten trilateralen Projekt suchen wir in Kooperation mit israelischen und palästinensischen Partnern nach neuen Genen, die neurologische und ophthalmologische Erkrankungen hervorrufen. 

In Israel und den palästinensischen Gebieten gibt es durch die häufigen Ehen unter Blutsverwandten vermehrt genetische Erkrankungen. Durch die Konsanguinität haben viele Patienten homozygote Mutationen. Dies nutzen wir, um mit einem SNP array Homozygotie-Areale in den Familien zu kartieren, die als Genorte in Frage kommen. In Kombination mit next generation sequencing (whole exome oder whole genome sequencing) konnten wir so schon mehrere neue Gene identifizieren (Bauer et al. 2012; Mallaret et al. 2014).

Wichtige Kooperationspartner sind hierbei Prof. Peter Bauer und Prof. Olaf Rieß im Institut für Medizinische Genetik in Tübingen. Weitere neue Gene konnten wir in Kooperationen mit Prof. Stephan Züchner (Hussman Institute, Miami), Prof. Michel Koenig (Strasbourg/Montpellier) und Dr. Holger Prokisch (Helmholtz Zentrum, München) identifizieren.

 

1.2 Gene können Erkrankungen nicht nur verursachen sondern auch die Schwere und den Verlauf modifizieren. In einem großen von der EU geförderten Konsortium (http://rd-neuromics.eu/ ) suchen wir in Kooperation mit Rebecca Schüle und Alexandra Dürr (ICM, Paris) mittels whole exome sequencing nach genetischen Modifiern, die dazu führen, dass in Familien mit einer SPG4 (der häufigsten Form der hereditären spastischen Spinalparalyse) die Erkrankung trotz der gleichen Mutation bei einigen Familienangehörigen schon im Kindesalter und bei anderen erst im hohen Erwachsenenalter ausbricht.

 

2. Zellkulturmodelle

2.1 An Fibroblasten- und Myoblastenkulturen unserer Patienten untersuchen wir in einem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Projekt den wechselseitigen Einfluss von mitochondrialer Morphologie und Erkrankung bzw. zugrunde liegender Mutation. Viele Mutationen in mitochondrialen Proteinen wirken sich auf die Teilung und Verschmelzung von Mitochondrien aus. Die Intaktheit des Mitochondriennetzwerks ist wiederum für eine regelrechte Atmungskettenfunktion entscheidend. In Kooperation mit Prof. Rapaport (Interfakultäres Institut für Biochemie, Tübingen) und Prof. Bernd Wissinger (Augenklinik, Tübingen) untersuchen wir diese Wechselbeziehungen einschließlich der Effekte von krankheitsmodifizierenden Faktoren (Bonifert et al. 2014).

 

2.2 Kulturen von primäre Motoneuronen können aus transgenen Mausmodellen gewonnen werden und erlauben die spezifische Untersuchung dieser bei Motoneuronerkrankungen isoliert betroffenen Subpopulation von Neuronen (Karle et al. 2012). In diesen Primärkulturen messen wir mittels Immunfluoreszenzmikroskopie das Auswachsen von Axonen und untersuchen im live cell imaging den axonalen Transport von Mitochondrien. Diese Prozesse sind sind insbesondere für hereditäre spastische Spinalparalysen von großem Interesse, bei denen Mutationen in verschiedenen Motorproteinen für den axonalen Transport vorkommen und  selektiv die Motoneurone mit den längsten Axonen von der Erkrankung betroffen werden (Khundadze et al. 2013).

 

2.3 Um humane Nervenzellen von unseren Patienten untersuchen zu können, gewinnen wir aus Hautstanzen Fibroblasten und re-programmieren sie zu induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC). Unter Leitung von Dr. Stefan Hauser werden diese Stammzellen dann wiederum in Neurone oder andere pathophysiologisch relevante Gewebe wie z.B. Hepatozyten differenziert. Dies erlaubt uns die Untersuchung von Krankheitsprozessen in Gewebekulturen, die genetisch mit unseren Patienten identisch sind.

So suchen wir in Kooperation mit der Gruppe von Prof. Oliver Brüstle (Institut für Rekonstruktive Neurobiologie, Bonn) in humanen Nervenzellkulturen nach Möglichkeiten, das Axonwachstum bei der SPG4 (häufigste Form der hereditären spastischen Spinalparalyse) zu normalisieren und das Auftreten von krankheits-typischen Schwellungen in den Axonen zu verhindern. 

Bei der SPG5 untersuchen wir in Kooperation mit Prof. Ingemar Björkhem (Karolinska Institut, Stockholm) und Prof. William Griffiths (Swansea, UK) die Bildung abnormer Lipide in Hepatozyten und deren Neurotoxizität in neuronalen Zellkulturen. Ziel ist es, Substanzen zu finden, die die Bildung neurotoxischer Lipide verhindern und als Therapeutikum z.B. bei der SPG5 eingesetzt werden können.

 

Gemeinsam mit dem Zentrum für Seltene Neurologische Erkrankungen (ZSNE) (http://www.zse-tuebingen.de/) bieten wir folgende Spezialambulanzen zur Diagnostik und Therapie seltener Bewegungsstörungen an:

Auf einen Blick: 

 

Ataxie-Ambulanz 

In der Ataxie-Ambulanz werden Patienten mit degenerativen Erkrankungen des Kleinhirns (cerebelläre Ataxie) und seiner zuführenden Bahnen (afferente Ataxie) untersucht. Ziel ist es, unseren Patienten eine genaue Diagnose und nach Möglichkeit auch eine individualisierte Behandlung zukommen zu lassen. 

Sprechstunden, Ansprechpartner und weitere Informationen finden Sie auf der Seite der Ataxie-Ambulanz des Universitätsklinikums Tübingen.  

 

Spezialambulanz für Dystonie und Botulinumtoxinbehandlung 
Der klinische Schwerpunkt unserer Ambulanz liegt auf der diagnostischen Einordung und Therapie von Dystonien sowie der Behandlung mit Botulinumtoxin bei allen neurologischen Indikationen für diese Behandlung. 

Sprechstunden, Ansprechpartner und weitere Informationen auf finden Sie auf der Seite der Spezialambulanz für Dystonie und Botulinumtoxinbehandlung des Universitätsklinikums Tübingen. 

  

Ambulanz für frontotemporale Demenz und andere frühbeginnende Demenzen 

In der FTD/EOD-Ambulanz werden Patienten mit Frontotemporaler Demenz (FTD) und anderen frühbeginnenden Demenzen (Demenz < 65. Lebensjahr = early onset dementia, EOD) untersucht. Ziel ist es, unseren Patienten eine genaue Diagnose und eine individualisierte Beratung und Behandlung zukommen zu lassen. 

Sprechstunden, Ansprechpartner und weitere Informationen auf finden Sie auf der Seite der Ambulanz für frontotemporale Demenz und andere frühbeginnende Demenzen des Universitätsklinikums Tübingen. 

  

ALS-Ambulanz 

In der ALS-Ambulanz werden Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und anderen degenerativen Motorneuronerkrankungen untersucht. Ziel ist es, unseren Patienten eine genaue Diagnose und eine individualisierte Beratung und Behandlung zukommen zu lassen. 

Sprechstunden, Ansprechpartner und weitere Informationen auf finden Sie auf der Seite der ALS-Ambulanz des Universitätsklinikums Tübingen. 

 

Spezialambulanz für Spastische Spinalparalyse 

Die Hereditären Spastischen Spinalparalysen (HSP) sind eine Gruppe erblicher degenerativer Erkrankungen des Rückenmarks, die zu einer schleichend progredienten Gangstörung aufgrund von Spastik und Schwäche der Beinmuskulatur führen. Trotz ihrer Seltenheit ist die HSP keine einheitliche Erkrankung sondern teilt sich in mindestens 58 genetisch definierte Subtypen auf. Darüber hinaus führen verschiedene Stoffwechselstörungen, Entzündungen des Rückenmarks oder Tumoren zu dem Bild einer Spastischen Spinalparalyse. Die Aufdeckung solcher Ursachen ist wichtig, da sie anders behandelt werden müssen. 

Sprechstunden, Ansprechpartner und weitere Informationen auf finden Sie auf der Seite der Spezialambulanz für Spastische Spinalparalyse des Universitätsklinikums Tübingen. 

 

Ambulanz für Leukodystrophien im Erwachsenenalter 
Die Leukodystrophien stellen eine Gruppe von Erkrankungen mit verschiedenen, meist genetischen bzw. metabolischen Ursachen dar. Sie können in ihrer klinischen Symptomatik sehr unterschiedlich verlaufen, haben jedoch i.d.R. einen fortschreitenden Charakter. Charakteristischerweise ist die weiße Substanz (das Myelin) betroffen. Meist treten sie im Kindes- und Jugendalter auf, für die meisten Leukodystrophien gibt es jedoch auch adulte Formen, die häufig wenig bekannt sind und in ihrer Häufigkeit unterschätzt werden. Ziel ist es, unseren erwachsenen Patienten eine genaue Diagnose und eine individualisierte Beratung und Behandlung zukommen zu lassen. 

Sprechstunden, Ansprechpartner und weitere Informationen auf finden Sie auf der Seite der Ambulanz für Leukodystrophien im Erwachsenenalter des Universitätsklinikums Tübingen. 


 
Name
Arbeitsgruppe
Telefon
E-Mail
 Friedemann Bender
Friedemann Bender Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85247 
Dr. Jutta Eymann
Dr. Jutta Eymann Scientific and ZSE Coordinator
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85170 
 Elke Feil
Elke Feil Study Assistant
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85376 
Dr. Stefan Hauser
Dr. Stefan Hauser Postdoctoral Researcher
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 9254-402 
Dr. Stefanie Hayer
Dr. Stefanie Hayer Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 9254-301 
Dr. Holger Hengel
Dr. Holger Hengel Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-87609 
 Philip Hoeflinger
Philip Hoeflinger PhD Student
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 9254-402 
Dr. Jennifer Just
Dr. Jennifer Just Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85247 
Dr. Tim W. Rattay
Dr. Tim W. Rattay Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85247 or 07071 29-61889 
 Srinethe Saravanankumar
Srinethe Saravanankumar Master Student
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 9245-355 
 Yvonne Schelling
Yvonne Schelling Technician
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-87609 
Prof. Dr. Ludger Schoels
Prof. Dr. Ludger Schoels Research Group Leader
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-82057 
 Stefanie Schuster
Stefanie Schuster PhD Student
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 9254-355 
 David Skrabak
David Skrabak Internship/Master Student
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 9254-355 
 Susanne Stimmler
Susanne Stimmler Secretary
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-82057 
PD Dr. Matthis Synofzik
PD Dr. Matthis Synofzik Research Group Leader
Systemneurodegeneration
07071 29-82060 
Dr. Sarah Wiethoff
Dr. Sarah Wiethoff Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85247 
Dr. Carlo Wilke
Dr. Carlo Wilke Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-82060 

 

Ausgewählte Publikationen

  • Estrada-Cuzcano A, Martin S, Chamova T, … Schöls L … Schüle R. Loss-of-function mutations in the ATP13A2/PARK9 gene cause complicated hereditary spastic paraplegia (SPG78). Brain 2017;140:287-305
  • Schüle R, Wiethoff S, Martus P, … Schöls L. Hereditary spastic paraplegia: Clinicogenetic lessons from 608 patients. Annals of Neurology 2016;79:646-658
  • Bonifert T, Gonzalez Menendez I, Battke F, Theurer Y, Synofzik M, Schöls L, Wissinger B. Antisense Oligonucleotide Mediated Splice Correction of a Deep Intronic Mutation in OPA1. Molecular therapy Nucleic acids 2016;5:e390
  • Hauser S, Höflinger P, Theurer Y, Rattay TW, Schöls L. Generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a hereditary spastic paraplegia patient carrying a homozygous Y275X mutation in CYP7B1 (SPG5). Stem Cell Research 2016:17:437-440
  • Reetz K, Dogan I, Hilgers RD, … Schöls L, Klockgether T, Burk K, Rai M, Pandolfo M, Schulz JB, Group ES. Progression characteristics of the European Friedreich's Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS): a 2 year cohort study. The Lancet Neurology 2016;15:1346-1354
  • Schöls L, Reimold M, Seidel K, et al. No parkinsonism in SCA2 and SCA3 despite severe neurodegeneration of the dopaminergic substantia nigra. Brain 2015;138:3316-3326
  • Syrbe S, Hedrich UB, Riesch E, … Schöls L, … Lerche H, Lemke JR. De novo loss- or gain-of-function mutations in KCNA2 cause epileptic encephalopathy. Nature Genetics 2015;47:393-399
  • Lindig T, Bender B, Hauser TK, Mang S, Schweikardt D, Klose U, Karle KN, Schule R, Schöls L, Rattay TW. Gray and white matter alterations in hereditary spastic paraplegia type SPG4 and clinical correlations. J Neurol 2015;262:1961-1971
  • Jacobi H, du Montcel ST, Bauer P, … Schöls L, Hengel H, … Klockgether T. Long-term disease progression in spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6: a longitudinal cohort study. The Lancet Neurology 2015;14:1101-1108
  • Mallaret M, Synofzik M, Lee J, …, Schüle R, Schöls L, Aldaz M, Koenig M. The tumour suppressor gene WWOX is mutated in autosomal recessive cerebellar ataxia with epilepsy and mental retardation. Brain 2014;137:411-419
  • Synofzik M, Haack TB, Kopajtich R, …, Züchner S, Schüle R, Schöls L, Prokisch H. Absence of BiP Co-chaperone DNAJC3 Causes Diabetes Mellitus and Multisystemic Neurodegeneration. Am J Hum Genet 2014;95:689-97
  • Theofilopoulos S, Griffiths WJ, …, Schüle R, Schöls L, Sailer AW, Kuhle J, Fraidakis MJ, Gustafsson JA, Steffensen KR, Björkhem I, Ernfors P, Sjovall J, Arenas E, Wang Y. Cholestenoic acids regulate motor neuron survival via liver X receptors. J Clin Invest 2014;124: 4829-4842
  • Bonifert T, Karle KN, Tonagel F, … Schöls L, Wissinger B, Synofzik M. Pure and syndromic optic atrophy explained by deep intronic OPA1 mutations and an intralocus modifier. Brain 2014;137:2164-2177
  • Jacobi H, Reetz K, du Montcel ST, … Schöls L, …, Klockgether T. Biological and clinical characteristics of individuals at risk for spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6 in the longitudinal RISCA study: analysis of baseline data. Lancet Neurol 2013;12:650-658
  • Karle KN, Biskup S, Schüle R, Schweitzer KJ, Krüger R, Bauer P, Bender B, Nägele T, Schöls L. De novo mutations in hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids (HDLS). Neurology 2013;81:2039-2044
  • Martin E, …, Schöls L, Mhiri C, Lamari F, Zuchner S, De Jonghe P, Kabashi E, Brice A, Stevanin G. Loss of function of glucocerebrosidase GBA2 is responsible for motor neuron defects in hereditary spastic paraplegia. Am J Hum Genet 2013;92:238-244
  • Füger P, Sreekumar V, Schule R, Kern JV, Stanchev DT, Schneider CD, Karle KN, Daub KJ, Siegert VK, Flotenmeyer M, Schwarz H, Schöls L, Rasse TM. Spastic Paraplegia Mutation N256s in the Neuronal Microtubule Motor Kif5a Disrupts Axonal Transport in a Drosophila Hsp Model." PLoS Genet 2012;8: e1003066
  • Karle KN, Möckel D, Reid E, Schöls L. "Axonal Transport Deficit in a Kif5a( -/- ) Mouse Model." Neurogenetics 2012;13:169-179
  • Schüle R, Siddique T, Deng HX, Yang Y, Donkervoort S, Hansson M, Madrid RE, Siddique N, Schöls L, Björkhem I. Marked accumulation of 27-hydroxycholesterol in SPG5 patients with hereditary spastic paresis. J Lipid Res 2010:51:819-823
  • Ilg W, Synofzik M, Brotz D, Burkard S, Giese MA, Schöls L. Intensive coordinative training improves motor performance in degenerative cerebellar disease. Neurology 2009;73:1823-1830
  • Schüle R, Holland-Letz T, Klimpe S, Kassubek J, Klopstock T, Mall V, Otto S, Winner B, Schöls L. The Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS): a reliable and valid measure of disease severity. Neurology 2006;67:430-434
  • Schöls L, Bauer P, Schmidt T, Schulte T, Riess O. Autosomal dominant cerebellar ataxias: clinical features, genetics, and pathogenesis. Lancet Neurol. 2004;3:291-304

 

 

 

Forschungsgruppenleitung
Prof. Ludger Schöls ludger.schoels(at)uni-tuebingen.de Anschrift

Zentrum für Neurologie
Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt neurodegenerative Erkrankungen

Hoppe-Seyler-Straße 3
72076 Tübingen

Tel.: +49 (0)7071 29-82057
Fax: +49 (0)7071 29-4254