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Sektion Klinische Neurogenetik

Neurogenetische Erkrankungen wie cerebelläre Ataxien, hereditäre spastische Spinalparalysen und Leukodystrophien sind seltene Erkrankungen, für die vielfach die genetische Ursache bis heute ungeklärt ist. Unsere Gruppe bemüht sich krankheitsverursachende Mutationen aufzudecken. Damit erhalten die Patienten nicht nur eine gesicherte Diagnose, sondern erhalten wir auch die Möglichkeit, die Erkrankungen von ihrer Ursache her zu erforschen und über die Aufdeckung der Krankheitsmechanismen nach neuen therapeutischen Ansätzen zu suchen. Für unsere Forschung verwenden wir induzierte pluripotente Stammzellen, die wir in Neurone differenzieren können, so dass wir ein Zellmodel der Erkrankung erhalten, das genetisch identisch ist mit den Zellen, die bei unseren Patienten erkranken.

Im Jahr 2010 wurde von uns in Tübingen das erste Zentrum für Seltene Erkrankungen (ZSE) in Deutschland gegründet mit Unterstützung durch Eva Luise Köhler, der Frau des früheren Bundespräsidenten. Das ZSE hat sich der translationalen Forschung verschrieben. In den Spezialambulanzen werden viele Patienten mit erblichen Bewegungsstörungen betreut und umfangreich standardisiert untersucht. So können wir repräsentative Kohorten dieser seltenen Erkrankungen aufbauen, Daten zur natürlichen Progression erarbeiten, Biomaterial für die Entwicklung von Biomarkern sammeln und damit Therapiestudien optimal vorbereiten.

Klinische Studien
Experimentelle Forschung
Mitarbeiter
Publikationen

 

In der Neurologischen Klinik bieten wir Spezialambulanzen für die Diagnostik und Therapie seltener erblicher Bewegungsstörungen an:

 

Unsere klinische Forschung zielt darauf ab, neue Therapien für erbliche Bewegungsstörungen zu entwickeln:

  1. Der erste Schritt auf diesem Weg ist die Schaffung repräsentativer Patientenkohorten für diese seltenen Erkrankungen. Mit Unterstützung der HSP-Selbsthilfeorganisationen etablieren wir ein Internet-basiertes Register für Hereditäre Spastische Spinalparalysen mit einer standardisierten Erhebung klinischer und genetischer Daten. Die Ergebnisse der Querschnittsuntersuchung der HSP-Kohorte konnten jüngst publiziert werden (Schüle et al., 2016). Die Längsschnittuntersuchung wird prospektive Daten zur Krankheitsprogression liefern. Solche Daten sind eine elementare Voraussetzung für die Planung von Therapiestudien, die darauf abzielen, den natürlichen Erkrankungsverlauf zu verlangsamen oder gar zu stoppen. Ähnliche Studien führen wir auch für die Friedreich Ataxie und andere rezessiv vererbte Ataxien, spinocerebelläre Ataxien, die Multisystematrophie und adulte Verlaufsformen der Leukodystrophien durch.                                                                                                                                                                                                                         
  2. Da die klinische Progression bei den meisten Erkrankungen relativ langsam ist und von vielen externen Faktoren abhängt, suchen wir nach Biomarkern, die die Krankheitsaktivität widerspiegeln. Für die hereditäre diffuse Leukencephalopathie mit axonalen Sphäroiden (HDLS) erstellen wir z.B. Cytokinprofile im Blut und Liquor auf der Suche nach Markern, die in der Pathogenese der HDLS involviert sind. Analog entwickeln wir auch Biomarker, die die Progression bei Ataxien und HSP anzeigen können.                                                                                                                                                                                                                                                    
  3. 3. Idealerweise würden Therapien einsetzen, bevor Symptome der erblichen Erkrankungen auftreten, und könnten so den Erkrankungsbeginn verzögern oder gar verhindern. Bei autosomal dominant vererbten Erkrankungen wie der HDLS, der SPG4 oder den spinocerebellären Ataxien (SCA) haben erstgradige Verwandte von Patienten ein 50% Risiko, die Mutation geerbt zu haben. Durch sehr sorgfältige Untersuchungen solcher Risikopersonen versuchen wir Marker zu finden, die Erkrankungsaktivität in der präsymptomatischen Phase der Erkrankung anzeigen, also bevor die Patienten Beschwerden bekommen. Studien zur Etablierung präsymptomatischer Biomarker führen wir bei gesunden Mutationsträgern der HDLS, der SPG4 (preSPG4 study) und der spinocerebellären Ataxien durch (RISCA study; Jacobi et al., 2015) unter Einsatz von computerisierter Bewegungsanalyse, neuen Kernspin- / MRT-Bildgebungstechniken und Bestimmungen der mutierten Krankheitsproteine (Lindig et al., 2015).                                                                                                                                                                                                                                             
  4. Das eigentliche Ziel dieser Forschungsanstrengungen ist die Ermöglichung von Therapiestudien mit neuen Substanzen, die in den Krankheitsprozess eingreifen. Auf die Entwicklung solcher Therapieansätze zielt auch die experimentelle Forschung in unserem Labor ab. Ein Beispiel für diesen translationalen Forschungsansatz ist die erste randomisierte, Placebo kontrollierte Studie bei der hereditären spastischen Spinalparalyse Typ 5 (SPG5) (Schöls et al., 2017).                                                                                                                                                                                                                         

 

Das Labor der AG Schöls profitiert von dem unmittelbaren Zugang zu Biomaterialien von Patienten-mit seltenen neurogenetischen Erkrankungen und ist auf die Aufdeckung neuer Krankheitsgene und die Untersuchung der Erkrankungsmechanismen in induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) fokussiert.

  • Fibroblasten gewonnen aus Hautbiopsien werden mittels Nukleofektion episomaler Plasmide mit den klassischen Reprogrammierungsfaktoren in iPSCs umgewandelt (Abb. 1; Hauser et al., 2016). Diese Stammzellen können dann wiederum in Neurone oder andere für die Pathogenese relevante Gewebe (wie z.B. Hepatozyten) re-differenziert werden. Hierdurch wird es möglich, Neurone in der Kulturschale zu untersuchen, die mit unseren Patienten genetisch identisch sind.

  • Neurone aus iPS-Zellen ermöglichen es uns, die jeweiligen Erkrankungsprozesse nachzubilden. So werden von der hereditären spastischen Spinalparalyse (HSP) schwerpunktmäßig die langen Axone des corticospinalen Trakts betroffen. Mit Hilfe des live cell imaging und des high content imaging konnten wir in der Kulturschale zeigen, dass das Axonwachstum bei Neuronen von SPG4-Patienten (der häufigsten Form der HSP) eingeschränkt ist. Darüber hinaus entwickeln SPG4-Neurone vermehrt Axonschwellungen, in denen Zellfragmente abgelagert sind, die den axonalen Transport und damit die Funktion der Nervenzelle stören.

 

  • Die SPG5 ist ein Subtyp der HSP, der durch Mutationen im Cytochrom CYP7B1 verursacht wird. Bei SPG5-Patienten führt der Mangel an CYP7B1 in der Leber zu metabolischen Veränderungen und einem exzessiven Anstieg von Oxysterolen im Blut aber auch im Liquor. Werden Neurone aus iPS-Zellen mit Oxysterolen in Konzentrationen kultiviert, wie wir sie bei SPG5-Patienten finden, hemmt dies das Axonwachstum und auch das Überleben der Nervenzellen. Oxysterole sind daher gute Biomarker für die SPG5. Aktuell untersuchen wir die Oxysterolprofile in Hepatozyten, die wir aus iPS-Zellen von SPG5 Patienten differenziert haben, mit Hilfe der Massenspektrometrie in Kooperation mit Prof. Ingemar Björkhem (Karolinska Institut, Stockholm) und Prof. William Griffiths (Swansea, UK).
  • Mit Hilfe moderner Sequenziertechniken suchen wir nach den genetischen Ursachen bei Patienten mit ultra-seltenen Erkrankungen. Die DFG fördert ein von uns geleitetes trilaterales Projekt, in dem israelische, palästinensische und deutsche Wissenschaftler nach neuen Genen in Familien mit bislang unklaren Krankheiten suchen. Genetische Erkrankungen sind in Israel und Palästina aufgrund der weit verbreiteten Konsanguinität häufig. Mittels Exomsequenzierung konnten wir etliche neue Krankheitgene identifizieren wie AP4B1, WWOX and DNAJC3 (Bauer et al. 2012; Mallaret et al. 2014; Synofzik et al. 2014). Whole genome Analysen führen wir zur Aufdeckung neuer Mutationstypen wie intronischer Mutationen in europäischen Verbundprojekten wie NEUROMICS in enger Kooperation mit Prof. Olaf Rieß (Medizinische Genetik, Tübingen), Prof. Michel Koenig (Montpellier), Dr. Holger Prokisch (Helmholtz Zentrum, München) and Prof. Stephan Züchner (Hussman Institute, Miami) durch.

 

 

 


 
Name
Arbeitsgruppe
Telefon
E-Mail
 Carina Arnold
Carina Arnold Master Student
Research Division Clinical Neurogenetics
 
 Friedemann Bender
Friedemann Bender Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85247 
Dr. Jutta Eymann
Dr. Jutta Eymann Scientific and ZSE Coordinator
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85170 
 Elke Feil
Elke Feil Study Assistant
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85376 
Dr. Stefan Hauser
Dr. Stefan Hauser Postdoctoral Researcher
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 9254-402 
Dr. Stefanie Hayer
Dr. Stefanie Hayer Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 9254-301 
Dr. Holger Hengel
Dr. Holger Hengel Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-87609 
 Elena Heuten
Elena Heuten Master Student
Research Division Clinical Neurogenetics
 
 Philip Hoeflinger
Philip Hoeflinger PhD Student
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 9254-402 
Dr. Jennifer Just
Dr. Jennifer Just Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85247 
Dr. Roman Praschberger
Dr. Roman Praschberger Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85247 
Dr. Tim W. Rattay
Dr. Tim W. Rattay Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85247 or 07071 29-61889 
 Yvonne Schelling
Yvonne Schelling Technician
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-87609 
Prof. Dr. Ludger Schoels
Prof. Dr. Ludger Schoels Research Group Leader
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-82057 
 Stefanie Schuster
Stefanie Schuster PhD Student
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 9254-355 
 Susanne Stimmler
Susanne Stimmler Secretary
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-82057 
PD Dr. Matthis Synofzik
PD Dr. Matthis Synofzik Research Group Leader
Systemneurodegeneration
07071 29-82060 
Dr. Sarah Wiethoff
Dr. Sarah Wiethoff Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85247 
Dr. Carlo Wilke
Dr. Carlo Wilke Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-82060 
Dr. Lena Zeltner
Dr. Lena Zeltner Medical Doctor
Research Division Clinical Neurogenetics
07071 29-85247 

 

Ausgewählte Publikationen

  • Schöls L, Rattay TW, Martus P, Meisner C, ... Höflinger P, ... Wiethoff S, ... Hauser S, Schüle R. Hereditary spastic paraplegia type 5: natural history, biomarkers and a randomized controlled trial, Brain 2017
  • Pelzl L, Hauser S, Elsir B, Sukkar B, ... Höflinger P, ... Schöls L, Lang F. Lithium Sensitive ORAI1 Expression, Store Operated Ca2+ Entry and Suicidal Death of Neurons in Chorea-Acanthocytosis. Scientific Reports 2017;7:6457
  • Estrada-Cuzcano A, Martin S, Chamova T, … Schöls L … Schüle R. Loss-of-function mutations in the ATP13A2/PARK9 gene cause complicated hereditary spastic paraplegia (SPG78). Brain 2017;140:287-305
  • Schüle R, Wiethoff S, Martus P, … Schöls L. Hereditary spastic paraplegia: Clinicogenetic lessons from 608 patients. Annals of Neurology 2016;79:646-658
  • Bonifert T, Gonzalez Menendez I, Battke F, Theurer Y, Synofzik M, Schöls L, Wissinger B. Antisense Oligonucleotide Mediated Splice Correction of a Deep Intronic Mutation in OPA1. Molecular therapy Nucleic acids 2016;5:e390
  • Hauser S, Höflinger P, Theurer Y, Rattay TW, Schöls L. Generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a hereditary spastic paraplegia patient carrying a homozygous Y275X mutation in CYP7B1 (SPG5). Stem Cell Research 2016:17:437-440
  • Reetz K, Dogan I, Hilgers RD, … Schöls L, Klockgether T, Burk K, Rai M, Pandolfo M, Schulz JB, Group ES. Progression characteristics of the European Friedreich's Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS): a 2 year cohort study. The Lancet Neurology 2016;15:1346-1354
  • Schöls L, Reimold M, Seidel K, et al. No parkinsonism in SCA2 and SCA3 despite severe neurodegeneration of the dopaminergic substantia nigra. Brain 2015;138:3316-3326
  • Syrbe S, Hedrich UB, Riesch E, … Schöls L, … Lerche H, Lemke JR. De novo loss- or gain-of-function mutations in KCNA2 cause epileptic encephalopathy. Nature Genetics 2015;47:393-399
  • Lindig T, Bender B, Hauser TK, Mang S, Schweikardt D, Klose U, Karle KN, Schule R, Schöls L, Rattay TW. Gray and white matter alterations in hereditary spastic paraplegia type SPG4 and clinical correlations. J Neurol 2015;262:1961-1971
  • Jacobi H, du Montcel ST, Bauer P, … Schöls L, Hengel H, … Klockgether T. Long-term disease progression in spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6: a longitudinal cohort study. The Lancet Neurology 2015;14:1101-1108
  • Mallaret M, Synofzik M, Lee J, …, Schüle R, Schöls L, Aldaz M, Koenig M. The tumour suppressor gene WWOX is mutated in autosomal recessive cerebellar ataxia with epilepsy and mental retardation. Brain 2014;137:411-419
  • Synofzik M, Haack TB, Kopajtich R, …, Züchner S, Schüle R, Schöls L, Prokisch H. Absence of BiP Co-chaperone DNAJC3 Causes Diabetes Mellitus and Multisystemic Neurodegeneration. Am J Hum Genet 2014;95:689-97
  • Theofilopoulos S, Griffiths WJ, …, Schüle R, Schöls L, Sailer AW, Kuhle J, Fraidakis MJ, Gustafsson JA, Steffensen KR, Björkhem I, Ernfors P, Sjovall J, Arenas E, Wang Y. Cholestenoic acids regulate motor neuron survival via liver X receptors. J Clin Invest 2014;124: 4829-4842
  • Bonifert T, Karle KN, Tonagel F, … Schöls L, Wissinger B, Synofzik M. Pure and syndromic optic atrophy explained by deep intronic OPA1 mutations and an intralocus modifier. Brain 2014;137:2164-2177
  • Jacobi H, Reetz K, du Montcel ST, … Schöls L, …, Klockgether T. Biological and clinical characteristics of individuals at risk for spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6 in the longitudinal RISCA study: analysis of baseline data. Lancet Neurol 2013;12:650-658
  • Karle KN, Biskup S, Schüle R, Schweitzer KJ, Krüger R, Bauer P, Bender B, Nägele T, Schöls L. De novo mutations in hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids (HDLS). Neurology 2013;81:2039-2044
  • Martin E, …, Schöls L, Mhiri C, Lamari F, Zuchner S, De Jonghe P, Kabashi E, Brice A, Stevanin G. Loss of function of glucocerebrosidase GBA2 is responsible for motor neuron defects in hereditary spastic paraplegia. Am J Hum Genet 2013;92:238-244
  • Füger P, Sreekumar V, Schule R, Kern JV, Stanchev DT, Schneider CD, Karle KN, Daub KJ, Siegert VK, Flotenmeyer M, Schwarz H, Schöls L, Rasse TM. Spastic Paraplegia Mutation N256s in the Neuronal Microtubule Motor Kif5a Disrupts Axonal Transport in a Drosophila Hsp Model." PLoS Genet 2012;8: e1003066
  • Karle KN, Möckel D, Reid E, Schöls L. "Axonal Transport Deficit in a Kif5a( -/- ) Mouse Model." Neurogenetics 2012;13:169-179
  • Schüle R, Siddique T, Deng HX, Yang Y, Donkervoort S, Hansson M, Madrid RE, Siddique N, Schöls L, Björkhem I. Marked accumulation of 27-hydroxycholesterol in SPG5 patients with hereditary spastic paresis. J Lipid Res 2010:51:819-823
  • Ilg W, Synofzik M, Brotz D, Burkard S, Giese MA, Schöls L. Intensive coordinative training improves motor performance in degenerative cerebellar disease. Neurology 2009;73:1823-1830
  • Schüle R, Holland-Letz T, Klimpe S, Kassubek J, Klopstock T, Mall V, Otto S, Winner B, Schöls L. The Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS): a reliable and valid measure of disease severity. Neurology 2006;67:430-434
  • Schöls L, Bauer P, Schmidt T, Schulte T, Riess O. Autosomal dominant cerebellar ataxias: clinical features, genetics, and pathogenesis. Lancet Neurol. 2004;3:291-304

 

 

 

Forschungsgruppenleitung
Prof. Ludger Schöls ludger.schoelsuni-tuebingen.de Anschrift

Zentrum für Neurologie
Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt neurodegenerative Erkrankungen

Hoppe-Seyler-Straße 3
72076 Tübingen

Tel.: +49 (0)7071 29-82057
Fax: +49 (0)7071 29-4254