Eine Aktivierung des Immunsystems des Gehirns ist Teil fast aller neurologischer Erkrankungen und das Auftreten der Alzheimer-Demenz (AD) wurde kürzlich mit genetischen und epigenetischen Veränderungen von immun-relevanten Genen in Verbindung gebracht. Dies deutet auf eine signifikante Beteiligung des Immunsystems an der Alzheimer-Demenz hin. Die Immunantwort, die als Teil der Alzheimer-Erkrankung auftritt, wird hauptsächlich durch die Hirn-ansässigen Makrophagen, sogenannten Mikroglia, vermittelt, und diese Zellen sammeln sich besonders um die unlöslichen Ablagerungen an, die als Teil der Erkrankung im Gehirn auftreten. Jedoch sind verschiedene Aspekte der Rolle von Mikroglia in der Alzheimer-Pathogenese weiterhin ungeklärt. Weiterhin ist unklar, wie Entzündungsprozesse außerhalb des zentralen Nervensystems die Immunantwort des Gehirns beeinflussen können.
Die Hauptziele der Arbeitsgruppe sind es daher:
1. zu untersuchen, wie periphere Entzündungen das angeborene Immunsystem im Gehirn anregen und wie das Immunsystem die Pathologie neurodegenerativer Erkrankungen und das Altern des Gehirns beeinflusst.
2. zu verstehen, wie Mikroglia zur Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung und insbesondere zu Amyloidosen sowie den daraus resultierenden neuronalen Schäden beitragen.
3. die Heterogenität der Mikroglia bei neurodegenerativen Erkrankungen und beim Altern zu verstehen und abzugrenzen, welche Mikroglia-Subtypen eine pathologische Rolle spielen.
Zu diesem Zweck verwenden wir verschiedene Modelle der peripheren Entzündung und profilieren die Immunantwort der Mikroglia auf sekundäre Reize, einschließlich pathologischer Veränderungen in neurodegenerativen Krankheitsmodellen. Wir isolieren Mikroglia aus dem adulten und gealterten Gehirn und untersuchen deren molekulare Profile (transkriptional, epigenetisch) und Funktionen (phagozytisches Verhalten und Freisetzung entzündlicher Mediatoren). Zusammen mit der Unit Molekulare Bildgebung verwenden wir Multiphotonen-Mikroskopie, um mikrogliales Verhalten im lebenden Gehirn unter entzündlichen Bedingungen zu untersuchen.
In unserer Arbeitsgruppe haben wir vor kurzem gezeigt, dass Mikroglia in der Lage sind, sich an vorherige Entzündungsprozesse zu "erinnern" und ihre Immunreaktion an nachfolgende Reize anzupassen. Besonders bemerkenswert ist, dass diese langfristigen Anpassungen der mikroglialen Immunreaktion signifikante Auswirkungen auf die Hirnpathologie in Mausmodellen hatten. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass diese adaptive Reaktion auf der epigenetischen Umprogrammierung von Mikrogliazellen basiert und unsere Ergebnisse geben Aufschluss darüber, wie Mikroglia verschiedene entzündliche Reize über lange Zeiträume integrieren können (Wendeln et al., Nature 2018). Dies war die erste Beschreibung des "angeborenen Immungedächtnisses" im Gehirn, und ein solches Gedächtnis der Immunzellen im Gehirn könnte möglicherweise erklären, wie entzündliche Zustände bei menschlichen Patienten (wie Infektionen, aber auch Diabetes oder Adipositas) das Risiko für die Entstehung der Alzheimer-Erkrankung erhöhen oder das Fortschreiten der neurodegenerativen Krankheitspathologie verändern können (Neher und Cunningham, Trends in Immunology, 2019).
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Gesamtübersicht der Publikationen
Ausgewählte Publikationen
Wagner J, Degenhardt K, Veit M, Louros N, Konstantoulea K, Skodras A, Wild K, Liu P, Obermüller U, Bansal V, Dalmia A, Häsler LM, Lambert M, De Vleeschouwer M, Davies HA, Madine J, Kronenberg-Versteeg D, Feederle R, Del Turco D, Nilsson KPR, Lashley T, Deller T, Gearing M, Walker LC, Heutink P, Rousseau F, Schymkowitz J, Jucker M, Neher JJ (2022) Medin co-aggregates with vascular amyloid-β in Alzheimer's disease. Nature 612:7938 (Abstract)
Wagner J, Neher JJ (2021) Killing ageing neurons, one cell at a time. Nat. Neurosci. 24:759-760 (Abstract)
Neher JJ (2021) Reversal of immune-cell shutdown protects the ageing brain. Nature 590(7844):44-45 (Abstract)
Degenhardt K, Wagner J, Skodras A, Candlish M, Koppelmann AJ, Wild K, Maxwell R, Rotermund C, von Zweydorf F, Gloeckner CJ, Davies HA, Madine J, Del Turco D, Feederle R, Lashley T, Deller T, Kahle P, Hefendehl JK, Jucker M, Neher JJ (2020) Medin aggregation causes cerebrovascular dysfunction in aging wild-type mice. Proc Natl Acad Sci USA 117(38):23925-23931 (Abstract)
Neher JJ, Cunningham C (2019) Priming Microglia for Innate Immune Memory in the Brain. Trends in immunology 40:358-374 (Abstract)
Parhizkar S, Arzberger T, Brendel M, Kleinberger G, Deussing M, Focke C, Nuscher B, Xiong M, Ghasemigharagoz A, Katzmarski N, Krasemann S, Lichtenthaler SF, Müller SA, Colombo A, Nonasor LS, Tahirovic S, Herms J, Willem M, Pettkus N, Butovsky O, Bartenstein P, Edbauer D, Rominger A, Ertürk A, Grathwohl SA, Neher JJ, Holtzman DM, Meyer-Luehmann M, Haass C (2019) Loss of TREM2 fuction increases amyloid seeding but reduces plaque-associated ApoE. Nat. Neurosci. 22(2):191-204 (Abstract)
Wendeln AC, Degenhardt K, Kaurani L, Gertig M, Ulas T, Jain G, Wagner J, Häsler LM, Wild K, Skodras A, Blank T, Staszewski O, Datta M, Centeno TP, Capece V, Islam MR, Kerimoglu C, Staufenbiel M, Schultze JL, Beyer M, Prinz M, Jucker M, Fischer A, Neher JJ (2018) Innate immune memory in the brain shapes neurological disease hallmarks. Nature 556:332-338 (Abstract)
Varvel NU, Neher JJ, Bosch A, Wang W, Ransohoff RM, Miller RJ, Dingledine R (2016) Infiltrating monocytes promote brain inflammation and exacerbate neuronal damage after status epilepticus. Proc Natl Acad Sci USA 113(38): E5665-74
Varvel NH, Grathwohl SA, Degenhardt K, Resch C, Bosch A, Jucker M, Neher JJ (2015) Replacement of brain-resident myeloid cells does not alter cerebral β-amyloid deposition in mouse models of Alzheimer´s disease. J Ex Med 212:1803-9 (Abstract)
Brown GC, Neher JJ (2014) Microglial phagocytosis of live neurons. Nat Rev Neurosci 15:209-16 (Abstract)
Neher JJ, Emmrich JV, Fricker M, Mander PK, Théry C, Brown GC (2013) Phagocytosis executes delayed neuronal death after focal brain ischemia. Proc Natl Acad Sci USA 110:E4098-107 (Abstract)
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