Experimentelle Neuro-Immunologie

Eine Aktivierung des Immunsystems des Gehirns ist Teil fast aller neurologischer Erkrankungen und das Auftreten der Alzheimer-Demenz (AD) wurde kürzlich mit genetischen und epigenetischen Veränderungen von immun-relevanten Genen in Verbindung gebracht. Dies deutet auf eine signifikante Beteiligung des Immunsystems an der Alzheimer-Demenz hin. Die Immunantwort, die als Teil der Alzheimer-Erkrankung auftritt, wird hauptsächlich durch die Hirn-ansässigen Makrophagen, sogenannten Mikroglia, vermittelt, und diese Zellen sammeln sich besonders um die unlöslichen Ablagerungen an, die als Teil der Erkrankung im Gehirn auftreten. Jedoch sind verschiedene Aspekte der Rolle von Mikroglia in der Alzheimer-Pathogenese weiterhin ungeklärt. Weiterhin ist unklar, wie Entzündungsprozesse außerhalb des zentralen Nervensystems die Immunantwort des Gehirns beeinflussen können.

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Mitarbeiter
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Die Hauptziele der Arbeitsgruppe sind es daher zu verstehen,

1. wie Mikroglia die Entwicklung der Alzheimer-Pathologie und im Besonderen die Bildung und Entfernung der Aβ-Plaques beeinflussen.

2. wie periphere Entzündung die zentrale Immunantwort verändert und somit die Alzheimer-Pathologie und andere neurodegenerative Erkrankungen beeinflusst.

Zu diesem Zweck analysieren wir transgene Mauslinien, die das Aβ Vorläuferprotein (APP) überexprimieren, defizient in verschiedenen immun-relevanten Genen sind und/oder die temporäre Entfernung der Mikroglia Zellen erlauben. Weiterhin stimulieren wir Entzündung in der Peripherie und analysieren deren Effekte auf das Immunsystem des Gehirns. Wir isolieren Mikroglia aus dem adulten und gealterten Gehirn und analysieren Genexpression und epigenetische Veränderungen oder untersuchen deren phagozytisches Verhalten und die entzündliche Antwort in Kultur. Zusammen mit der Arbeitsgruppe für intravitales Imaging, benutzen wir Multiphotonen Mikroskopie um mikrogliales Verhalten im alternden Gehirn oder in APP transgenen Mäusen zu untersuchen.

In unserer Arbeitsgruppe haben wir gezeigt, dass die kurzfristige Entfernung von Mikroglia (3-4 Wochen) in APP transgenen Mäusen keinen Einfluss auf die Plaque-Bildung hat (Grathwohl et al., Nat Neurosci 2009). Wir haben jedoch beobachtet, dass nach dem selektiven Abtöten der Mikroglia innerhalb kurzer Zeit periphere Immunzellen das Gehirn erneut bevölkerten. Dies deutet auf einen homeostatischen Druck hin, der die Anwesenheit einer Immunzellpopulation im Gehirn bedingt (Varvel et al., PNAS 2012). Dieses Modell erlaubte es uns weiterhin zu untersuchen, ob ein Ersetzen der hirnansässigen Mikroglia durch periphere Immunzellen die Alzheimer-Pathologie beeinflussen kann. Dies ist insofern höchst interessant, da die Hypothese besteht, dass eine Fehlfunktion der Mikroglia zum Krankheitsverlauf beitragen kann. Daher ersetzten wir die Mikroglia durch periphere Monozyten in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit. Erstaunlicherweise konnten wir aber auch nach vielen Monaten keinen Einfluss der neuen Immunzellen auf die Pathologie feststellen. Stattdessen wurden die aus dem Blut eingewanderten Zellen mit zunehmender Zeit im Gehirn den Mikroglia immer ähnlicher. Dies deutet daraufhin, dass das Gewebe (d.h. das Gehirn) die Funktion der Immunzellen so beeinflusst, dass sie unabhängig ihres Ursprungs dieselbe Funktion ausführen (Varvel et al., J. Exp. Med., 2015).


Kontakt: Jonas Neher

 

 


 
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 Karoline Degenhardt
Karoline Degenhardt PhD Student
Experimental Neuroimmunology
07071 29-87607 
 Maren Lösch
Maren Lösch Technical Assistant
Experimental Neuroimmunology
07071-2986857 
Dr. Sonia Mazzitelli
Dr. Sonia Mazzitelli PostDoc
Experimental Neuroimmunology
07071 29-86853 
Dr. Jonas Neher
Dr. Jonas Neher Research Group Leader (DZNE)
Experimental Neuroimmunology
07071 29-87596 
 Jessica Wagner
Jessica Wagner PhD Student (DZNE)
Experimental Neuroimmunology
07071 29-81945 
 Ann-Christin Wendeln
Ann-Christin Wendeln PhD Student
Experimental Neuroimmunology
07071 29-81945 
 Katleen Wild
Katleen Wild Technical Assistant (DZNE)
Experimental Neuroimmunology
07071 29-81951 

Varvel NH, Grathwohl SA, Degenhardt K, Resch C, Bosch A, Jucker M, Neher JJ. Replacement of brain-resident myeloid cells does not alter cerebral β-amyloid desposition in mouse models of Alzheimer´s disease. J Ex Med 212:1803-9 (Abstract)

Brown GC, Neher JJ (2014) Microglial phagocytosis of live neurons. Nat Rev Neurosci 15:209-16 (Abstract)

Neher JJ, Emmrich JV, Fricker M, Mander PK, Théry C, Brown GC (2013) Phagocytosis executes delayed neuronal death after focal brain ischemia. Proc Natl Acad Sci USA 110:E4098-107 (Abstract)

Varvel NH, Grathwohl SA, Baumann F, Liebig C , Bosch A, Brawek B, Thal DR, Charo IF, Heppner FL, Aguzzi A, Garaschuk O, Ransohoff RM, Jucker M (2012) Microglial repopulation model reveals a robust homeostatic process for replacing CNS myeloid cells. Proc Natl Acad Sci USA 109:18150-5 (Abstract)

Forschungsgruppenleitung
Dr. Jonas Neher jonas.neheruni-tuebingen.de Anschrift

Zentrum für Neurologie
Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Abteilung Zellbiologie neurologischer Erkrankungen

Otfried-Müller-Straße 27
72076 Tübingen

Tel.: +49 (0)7071 29-87596
Fax: +49 (0)7071 29-4521

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