Analyse genetischer Faktoren bei erblichen und nicht-erblichen Formen der Parkinsonerkrankung
Das Parkinson Syndrom (PS) ist nach der Alzheimer-Demenz die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Die große Mehrzahl der Patienten erkrankt ohne erkennbare Ursache. Bei einem kleinen Teil der Patienten (weniger als 5%) kann aber eine klare Erblichkeit festgestellt werden. Trotz ihrer Seltenheit hat die Identifikation und funktionelle Analyse der Gene, die zu diesen sog. „monogenen“ Formen der Erkrankung führen, ganz wesentlich zur Aufklärung der zellulären Mechanismen der Krankheitsentstehung beigetragen. Man nimmt an, dass bislang nur ein kleiner Teil der ursächlichen Gene gefunden wurde.
Die Ursachen der weitaus häufigeren nicht-erblichen Formen der Parkinson-Erkrankung sind jedoch weiterhin unbekannt. Auch für diese vermutlich heterogene Gruppe von Erkrankungen wird angenommen, dass genetische Faktoren eine nicht unerhebliche Rolle spielen, v.a. im Sinne einer Beeinflussung des Krankheitsrisikos, des Erkrankungsalters oder des Krankheitsverlaufs. Durch erste sogenannte „Genomweite Assoziationsuntersuchungen (GWAS)“ konnte die Arbeitsgruppe bereits zeigen, dass Varianten in mehreren Genen, die bei familiären Formen der Erkrankung bereits als krankheitsursächlich beschrieben wurden, auch das Risiko für die nicht-erblichen Krankheitsformen beeinflussen können.
Genetische Ursachen der sporadischen Parkinson-Krankheit
Die heute bekannten genetischen Varianten können nur einen kleinen Teil des gesamten Erkrankungsrisikos erklären. Um ein vollständigeres Bild des gesamten genetischen Risikoprofils zu erhalten und daraus auch neue Ansätze für Diagnose, Prävention oder Therapie ableiten zu können, müssen möglichst vollständige genetischen Datensätze von vielen Tausend Patienten untersucht werden. In großen internationalen Konsortien, wie etwa dem International Parkinson’s disease Genomics Consortium (IPDGC) führt die Forschungsgruppe solche Untersuchungen in Zusammenarbeit mit vielen Kollegen aus der ganzen Welt durch (Simon-Sanchez et. al., Nat Genet 2009; Nalls et al., Nat Genet 2014).
Ansprechpartner: Prof. Dr. T. Gasser, Prof. D. Berg
Leucine rich repeat kinase 2, LRRK2 (Park8)
2004 konnten die Arbeitsgruppe in zwei großen Familien mit erblicher Parkinson-Krankheit Mutationen im LRRK2-Gen (Leucine rich repeats kinase 2) als Ursache identifizieren (Zimprich et al., Neuron 2004). Dieser Entdeckung wurde von vielen anderen Arbeitsgruppen weltweit aufgegriffen und es stellte sich heraus, dass LRRK2-Mutationen die bislang häufigste Ursache für das autosomal-dominante Parkinson-Syndrom sind. Obwohl alle Erkrankten aus betroffenen Familien Mutationen im gleichen Gen haben, besteht sowohl hinsichtlich des klinischen Erscheinungsbildes als auch im neuropathologischen Befund eine bemerkenswerte Heterogenität. So reicht zum Beispiel das Spektrum gefundener Proteinaggregate von typischen Lewy-Körperchen oder tau-positiven Neurofibrillen bis zum vollständigen Fehlen beider Aggregatsformen. Die Aufklärung des molekularen Pathomechanismus der durch LRRK2-Mutationen bedingten Krankheitsentstehung könnte daher sowohl für Synukleinopathien (Lewy-Körperchen) als auch für Tauopathien (Neurofibrillen) von Bedeutung sein. Dies legt eine zentrale Rolle des Genprodukts in der Pathogenese verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen mit Parkinson-Symptomatik nahe.
Ansprechpartner: Prof. Dr. T. Gasser
Courage-PD: COmprehensive Unbiased Risk factor Assessement for Genetics and Environment in Parkinson‘s Disease
Dieses im Rahmen des “Joint Programming for Neurodegenerative Diseases (JPND)” geförderten multi-nationalen Projekts werden genetische, epidemiologische und zellbiologische Ansätze zusammengeführt um zu einem besseren Verständnis der Entstehung der Parkinson-Krankheit beizutragen. Ein besonderes Augenmerk gilt dem Zusammenwirken von genetischen und umweltbedingten Faktoren bei der Krankheitsentstehung. Risikofaktoren werden dann in Zellkulturmodellen, die auf der iPS-Technologie (induced pluripotent stem cells) beruhen, auf ihre funktionellen Auswirkungen hin untersucht.
Ansprechpartner: Prof. Dr. T. Gasser, Prof. Dr. R. Krüger, Dr. M. Sharma
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Gesamtübersicht der Publikationen
Ausgewählte Publikationen
Panagiotakopoulou, V., D. Ivanyuk, S. De Cicco, W. Haq, A. Arsic, C. Yu, D. Messelodi, M. Oldrati, D. C. Schondorf, M. J. Perez, R. P. Cassatella, M. Jakobi, N. Schneiderhan-Marra, T. Gasser, I. Nikic-Spiegel and M. Deleidi (2020). "Interferon-gamma signaling synergizes with LRRK2 in neurons and microglia derived from human induced pluripotent stem cells." Nature Communications 11(1): 17.
Nalls, M. A., C. Blauwendraat, C. L. Vallerga, K. Heilbron, S. Bandres-Ciga, D. Chang, M. Tan, D. A. Kia, A. J. Noyce, A. Xue, J. Bras, E. Young, R. von Coelln, J. Simon-Sanchez, C. Schulte, M. Sharma, L. Krohn, L. Pihlstrom, A. Siitonen, H. Iwaki, H. Leonard, F. Faghri, J. R. Gibbs, D. G. Hernandez, S. W. Scholz, J. A. Botia, M. Martinez, J. C. Corvol, S. Lesage, J. Jankovic, L. M. Shulman, M. Sutherland, P. Tienari, K. Majamaa, M. Toft, O. A. Andreassen, T. Bangale, A. Brice, J. Yang, Z. Gan-Or, T. Gasser, P. Heutink, J. M. Shulman, N. W. Wood, D. A. Hinds, J. A. Hardy, H. R. Morris, J. Gratten, P. M. Visscher, R. R. Graham, A. B. Singleton, T. Me Res, D. Syst Genomics Parkinson's and G. Int Parkinson's Dis (2019). "Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies." Lancet Neurology 18(12): 1091-1102.
Reinhardt, P., B. Schmid, L. F. Burbulla, D. C. Schondorf, L. Wagner, M. Glatza, S. Hoing, G. Hargus, S. A. Heck, A. Dhingra, G. M. Wu, S. Muller, K. Brockmann, T. Kluba, M. Maisel, R. Kruger, D. Berg, Y. Tsytsyura, C. S. Thiel, O. E. Psathaki, J. Klingauf, T. Kuhlmann, M. Klewin, H. Muller, T. Gasser, H. R. Scholer and J. Sterneckert (2013). "Genetic Correction of a LRRK2 Mutation in Human iPSCs Links Parkinsonian Neurodegeneration to ERK-Dependent Changes in Gene Expression." Cell Stem Cell 12(3): 354-367.
Nalls, M. A., V. Plagnol, D. G. Hernandez, M. Sharma, U. M. Sheerin, M. Saad, J. Simon-Sanchez, C. Schulte, S. Lesage, S. Sveinbjornsdottir, K. Stefansson, M. Martinez, J. Hardy, P. Heutink, A. Brice, T. Gasser, A. B. Singleton, N. W. Wood, C. Int Parkinson Dis Genomics and C. Wellcome Trust Case-Control (2011). "Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies." Lancet 377(9766): 641-649.
Simon-Sanchez, J., C. Schulte, J. M. Bras, M. Sharma, J. R. Gibbs, D. Berg, C. Paisan-Ruiz, P. Lichtner, S. W. Scholz, D. G. Hernandez, R. Kruger, M. Federoff, C. Klein, A. Goate, J. Perlmutter, M. Bonin, M. A. Nalls, T. Illig, C. Gieger, H. Houlden, M. Steffens, M. S. Okun, B. A. Racette, M. R. Cookson, K. D. Foote, H. H. Fernandez, B. J. Traynor, S. Schreiber, S. Arepalli, R. Zonozi, K. Gwinn, M. van der Brug, G. Lopez, S. J. Chanock, A. Schatzkin, Y. Park, A. Hollenbeck, J. J. Gao, X. M. Huang, N. W. Wood, D. Lorenz, G. Deuschl, H. L. Chen, O. Riess, J. A. Hardy, A. B. Singleton and T. Gasser (2009). "Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson's disease." Nature Genetics 41(12): 1308-U1368.
Scholz, S. W., H. Houlden, C. Schulte, M. Sharma, A. Li, D. Berg, A. Melchers, R. Paudel, J. R. Gibbs, J. Simon-Sanchez, C. Paisan-Ruiz, J. Bras, J. H. Ding, H. Chen, B. J. Traynor, S. Arepalli, R. R. Zonozi, T. Revesz, J. Holton, N. Wood, A. Lees, W. Oertel, U. Wullner, S. Goldwurm, M. T. Pellecchia, T. Illig, O. Riess, H. H. Fernandez, R. L. Rodriguez, M. S. Okun, W. Poewe, G. K. Wenning, J. A. Hardy, A. B. Singleton and T. Gasser (2009). "SNCA Variants Are Associated with Increased Risk for Multiple System Atrophy." Annals of Neurology 65(5): 610-614.
Mueller, J. C., J. Fuchs, A. Hofer, A. Zimprich, P. Lichtner, T. Illig, D. Berg, U. Wullner, T. Meitinger and T. Gasser (2005). "Multiple regions of alpha-synuclein are associated with Parkinson's disease." Annals of Neurology 57(4): 535-541.
Berg, D., K. J. Schweitzer, P. Leitner, A. Zimprich, P. Lichtner, P. Belcredi, T. Brussel, C. Schulte, S. Maass, T. Nagele, Z. K. Wszolek and T. Gasser (2005). "Type and frequency of mutations in the LRRK2 gene in familial and sporadic Parkinson's disease." Brain 128: 3000-3011.
Zimprich, A., S. Biskup, P. Leitner, P. Lichtner, M. Farrer, S. Lincoln, J. Kachergus, M. Hulihan, R. J. Uitti, D. B. Calne, A. J. Stoessl, R. F. Pfeiffer, N. Patenge, I. C. Carbajal, P. Vieregge, F. Asmus, B. Muller-Myhsok, D. W. Dickson, T. Meitinger, T. M. Strom, Z. K. Wszolek and T. Gasser (2004). "Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant Parkinsonism with pleomorphic pathology." Neuron 44(4): 601-607.
Zimprich, A., M. Grabowski, F. Asmus, M. Naumann, D. Berg, M. Bertram, K. Scheidtmann, P. Kern, F. Winkelmann, B. Muller-Myhsok, L. Riedel, M. Bauer, T. Muller, M. Castro, T. Meitinger, T. M. Strom and T. Gasser (2001). "Mutations in the gene encoding epsilon-sarcoglycan cause myoclonus-dystonia syndrome." Nature Genetics 29(1): 66-69.
Laufende Doktorarbeiten
Naturwissenschaftliche Doktorarbeiten
Claudia Schulte
Untersuchung der genetischen Ursachen des Parkinsonsyndroms
Prof. Dr. T. Gasser
Julia Sekler
Expression von SNCA im Hinblick auf die molekulare Entstehung der Parkinson Krankheit
Prof. Dr. T. Gasser
David Schöndorf
Modeling Parkinson's Disease using genome editing in human induced pluripotent stem cells
Prof. Dr. T. Gasser
Medizinische Doktorarbeiten
Norbert Silimon
Untersuchung des Einflusses von SNCA-Rep1 auf das Erkrankungsalter und klinische Parameter bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom
Prof. Dr. T. Gasser
Steffen BrennerGenetische Untersuchungen zur α-Synuklein-ExpressionProf. Dr. T. Gasser
Abgeschlossene Doktorarbeiten
Michela Deleidi
In vitro and in vivo modelling of Parkinson's disease using induced pluripotent stem cells
Prof. Dr. T. Gasser
Benjamin Schmid
Establishment and characterization of a human in vitro cell model for Parkinson’s disease
Prof. Dr. T. Gasser
Marta Garcia-Morales
Cellular phenotypes associated with LRRK2-mutations
Dr. Saskia Biskup
Rebecca Gottorf
Analyse der relativen Genexpression von LRRK2 und {alpha}-Synuclein in humanem Vollblut mittels
quantitativer real time RT-PCR in einem heterogenen Probandenkollektiv aus Parkinsonpatienten, symptomatischen und symptomatischen LRRK2-Mutationsträgern und Kontrollen
Dr. Saskia Biskup, Dr. Martina Wölfle
Oliver Rothfuss
Funktionelle Charakterisierung des Parkin-Gens
Dr. Nadja Patenge
Manu Sharma
Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease: approaches for Gene mapping
Prof. Dr. T. Gasser, Dr. B. Müller-Myhsok
Julia Fuchs
Genetic risk factors and their functional implications in Parkinson’s disesase
Prof. Dr. T. Gasser
Hertie-Zentrum für Neurologie
Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt neurodegenerative Erkrankungen
Otfried-Müller-Straße 25
72076 Tübingen
Tel.: +49 (0)7071 29-86529
Fax: +49 (0)7071 29-4839
Isolde Marterer
Phone: +49 (0)7071 29-82048
isolde.marterer@med.uni-tuebingen.de
Miriam Peleman
Petra Mech
Otfried-Müller-Straße 27
Phone: +49 (0)7071 29-87640
