Das Ziel unserer Gruppe ist es, neue Behandlungsoptionen für Patienten mit medikamentenresistenten epileptischen Anfällen und assoziierten enzephalopathischen Syndromen zu entwickeln.
Ungefähr 30-50% aller Epilepsien haben einen genetischen Ursprung, die übrigen sind meist läsionell oder entzündlich bedingt oder die Ursache bleibt unbekannt. Etwa 30% aller Betroffenen sind pharmakoresistent und einem großen Teil dieser Patienten kann keine epielpsiechirurgische Behandlung angeboten werden.
Entwicklungs-assoziierte und epileptische Enzephalopathien ("developmental and epileptic encephalopathies", DEEs) sind eine der Hauptursachen pharmakoresistenter Epilepsien des Kindesalters. DEEs sind genetisch bedingt, betreffen weite Teile des Gehirns und umfassen ein Spektrum neurologischer Syndrome, die durch Kombinationen u.a. frühkindlicher schwer behandelbarer epileptischer Anfälle, Entwicklungsverzögerung oder -regression und klinischer Merkmale von Autismus-Spektrum-Erkrankungen gekennzeichnet sind. Neurokognitive und neuropsychiatrische Symptome können dabei auch unabhängig von Anfällen auftreten. Antikonvulsive Medikamente haben nur eine unzureichende Wirksamkeit und derzeit gibt es keine etablierten Therapien zur Behandlung der neurologischen Entwicklungsstörungen.
Medikamentenresistente Epilepsien des Erwachsenenalters haben häufig einen lokalisierten Ursprung. Ursächlich sind u.a. fokale strukturelle Veränderungen des Gehirns (beispielsweise Tumore, gliotische kortikale Narben, Hippokampussklerosen o.ä.). Des Weiteren können gewebliche Aufbaustörungen, wie z.B. kortikale Dysplasien oder periventrikuläre Heterotopien, zugrunde liegen, die zugleich auch einen weiteren signifikanten Teil der pädiatrischen therapierefraktären Fälle verursachen. Insbesondere wenn Läsionen eloquent, multilokulär, bilateral, oder in der Tiefe des Gehirns in subkortikalen Regionen gelegen sind, oder auch im Falle von räumlich ausgedehnten Veränderungen, können epilepsiechirurgische Verfahren risikobehaftet oder unmöglich sein.
In unseren Projekten untersuchen wir die Krankheitsmechanismen von DEEs auf molekularer und Netzwerk- Ebene und erarbeiten Strategien zur Modulation hyperexzitabler neuronaler Aktivität. Das Ziel ist es, basierend auf diesen Ergebnissen neue Therapien für fokale Epilepsien und DEEs zu entwickeln. Hierbei kommen verschiedene elektrophysiologische, Imaging- und Omics-basierte Methoden zur Anwendung. Diese Verfahren werden durch Analysen in ZNS Resektions-/ Zugangsgewebe, das im Rahmen neurochirurgischer Eingriffe anfällt, ergänzt, um so die Übertragbarkeit pathophysiologischer und therapeutischer Konzepte auf das menschliche Gehirn zu validieren.
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Ausgewählte Publikationen
Rosa F, Theiss S, Krepp S, Loeffler H, Mendis DC, Klingenstein S, Liebau S, Weckhuysen S, Alber M, Petrou S, Lerche H, Maljevic S*, Wuttke TV*. KV7.2 channel dysfunction delays neuronal maturation and undermines early network development in a hiPSC model of KCNQ2-DEE. Neurobiol Dis 2025;216:107120.
Millevert C, Kan ASH, Hanke M, Koko M, Omidvar ME, Hedrich UBS, Wuttke TV, Barišić N, Lagae L, Aledo-Serrano Á, Niehoff EM, Platzer K, Zacher P, Polster T, Dilena R, Monfrini E, Geneviève D, Roubertie A, Bruel AL, Tran Mau-Them F, Dasouki M, Cohen S, Helbig I, Harrison AG, Colin E, Dubbs HA, Marsh ED, Lebon S, He N, Meng H, Chebib M, Møller RS, Marini C, Ahring PK, Lerche H, Weckhuysen S. The genetic and phenotypic spectrum of GABRB1-related disorders. Brain 2025 Jun 5:awaf213.
Nevelchuk S., Brawek B., Schwarz N., Valiente-Gabioud A., Wuttke TV, Kovalchuk Y., Koch H., Höllig A., Steiner F., Figarella K., Griesbeck O., Garaschuk O. Morphotype-specific calcium signaling in human microglia. J Neuroinflammation 2024;21(1):175
Layer N, Müller P, Ayash M, Pfeiffer F, Saile M, Klopfer F, Iavarone S, Santuy A, Fallier-Becker P, Hedrich UBS, Lerche H, Koch H, Wuttke TV. Axonopathy and altered synaptic development in early hippocampal epileptogenesis of Dravet syndrome. bioRxiv 2023, doi: https://doi.org/10.1101/2023.10.04.560735.
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Møller RS*, Wuttke TV*, Helbig I, Marini C, Johannesen KM, Brilstra EH, Vaher U, Borggraefe I, Talvik I, Talvik T, Kluger G, Francois LL, Lesca G, de Bellescize J, Blichfeldt S, Chatron N, Holert N, Jacobs J, Swinkels M, Betzler C, Syrbe S, Nikanorova M, Myers CT, Larsen LHG, Vejzovic S, Pendziwiat M, von Spiczak S, Hopkins S, Dubbs H, Mang Y, Mukhin K, Holthausen H, van Gassen KL, Dahl HA, Tommerup N, Mefford HC, Rubboli G, Guerrini R, Lemke JR, Lerche H, Muhle H and Maljevic S. Mutations in GABRB3: From febrile seizures to epileptic encephalopathies.Neurology 2017;88:483-492.
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