FG Lerche

Experimentelle Epileptologie

Ziel unserer Forschung ist es, die molekularen Mechanismen von hauptsächlich genetisch bedingten, neurologischen Erkrankungen, die durch eine abnormale neuronale Erregbarkeit verursacht werden, mit deren klinischen Symptomen und einer personalisierten Behandlung zu verknüpfen. Wir rekrutieren definierte Kohorten von Patienten mit Epilepsien und verwandten Erkrankungen, suchen mit modernen Sequenziermethoden nach krankheitsverursachenden Gendefekten, insbesondere in Ionenkanälen, Transportern und synaptischen Proteinen und analysieren deren funktionellen Konsequenzen, um die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen zu verstehen. Ein besonderer Schwerpunkt ist die Erforschung und Entwicklung neuer personalisierter Therapien für genetische Erkrankungen. Um die Mechanismen neuronaler Übererregbarkeit auf molekularer, zellulärer und Netzwerk-Ebene zu untersuchen, nutzen wir nicht-neuronale Modellsysteme wie automatisierte Messverfahren in Oozyten und Säugetierzellen, sowie neuronale Expressionssysteme. Letzteres beinhaltet die Generierung von Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen, die Verwendung menschlicher Hirnschnitte und genetischer Mausmodelle.

Forschungsprojekte
Mitarbeitende
Publikationen
Genetik und Pharmakogenetik der Epilepsie
Genetik und Pharmakogenetik der Epilepsie

Bis zu 3 % aller Menschen erkranken im Laufe ihres Lebens an Epilepsie, wobei in fast 50 % der Fälle eine genetische Komponente pathophysiologisch relevant ist. Um den genetischen Hintergrund der Epilepsie zu analysieren, haben wir nationale Forschungsnetzwerke (Treat-ION, DFG FOR-2715) initiiert und waren an noch laufenden europäischen (ESF: EuroEPINOMICS, FP7: EpiPGX, ERANet Neuron: SNAREopathies) und internationalen Netzwerken (ILAE-Konsortium zur Genetik komplexer Epilepsien, Epi25, ILAE Genomics) beteiligt, welche auf die Rekrutierung großer Patientenkohorten und deren genetische Analyse spezialisiert sind. Wichtige Erfolge der letzten Jahre waren die Verlängerung unserer DFG-Forschergruppe FOR 2715 “Epileptogenese genetischer Epilepsien”, sowie die Gründung von Treat-ION, einem BMBF-geförderten Netzwerk für seltene Ionenkanalerkrankungen. Ein weiterer Erfolg ist die Gründung von ILAE Genomics, ein Konsortium, welches zum Ziel hat, alle weltweit verfügbaren Exome von Epilepsiepatienten zu sammeln.

Unsere jüngsten Publikationen beinhalten unter anderem die Identifizierung von 4-Aminopyridin als eine neue und spezifische Medikation für schwere Epilepsien mit Entwicklungsproblemen in der frühen Kindheit, die durch Mutationen im Gen KCNA2 verursacht werden (Hedrich, Lauxmann et al. Sci Transl Med 2021). Des Weiteren konnten wir einen neuen Krankheitsmechanismus der Migräne-Aura durch ein Scn1a Mausmodell aufdecken (Auffenberg, Hedrich et al., JCI 2021) und klare Genotyp-Phenotyp Korrelationen für SCN8A-bedingte Epilepsien nachweisen, welche für die klinische Behandlung von hoher Relevanz sind (Johannesen, Liu et al., Brain 2021). Eine bioinformatische Studie untersuchte zudem einen großen Datensatz ganzer Exome von über 8000 Patienten, welche an einer häufigen Form der Epilepsie leiden. Dabei konnte gezeigt werden, dass bei diesen häufigen Epilepsien wichtige, funktionelle Gengruppen spezifische Anreichungsmuster pathologischer Varianten aufzeigen. Die Signale häufiger und seltener Varianten konvergieren, wohingegen sie sich bei generalisierten vs. fokalen Epilepsien gegensätzlich verhalten.

Funktionelle Untersuchungen von genetischen Defekten in Ionenkanälen
Funktionelle Untersuchungen von genetischen Defekten in Ionenkanälen

Das BMBF geförderte Treat-ION-Konsortium für neurologische Ionenkanal- und Transporter-assoziierte Erkrankungen hat seinen Fokus auf therapeutischen Studien in zellulären, tierischen und humanen Modellsystemen, welche durch in-silico Experimente komplementiert werden. Diese zielen auf die Erforschung neuer Behandlungsmethoden sowie genauere Vorhersagen der funktionellen Folgen von Mutationen ab. Die Verwendung zugelassener und verfügbarer Medikamente (“repurposed drugs“) wie 4-Aminopyridin ist hierbei ein wesentliches Ziel, um eine präzise Behandlung zu ermöglichen. Durch die molekularen therapeutischen Gremien der Deutschen Akademie für seltene neurologische Erkrankungen (DASNE) und die Zentren für Seltene Erkrankungen (ZSE) in Baden-Württemberg werden unsere Ergebnisse direkt an die Patienten übermittelt. Die funktionellen Auswirkungen ausgewählter Mutationen werden in neuronalen Expressionssystemen, wie transfizierten Primärneuronen der Maus, in-utero elektroporierten Neuronen und genetisch veränderten Tiermodellen, die eine humane Mutation tragen (sogenannte "humanisierte Mausmodelle"), untersucht. Der Vorteil sowohl von in-utero elektroporierten Neuronen als auch von genetisch veränderten Mausmodellen ist, dass Ionenkanäle mit einer pathologischen Variante unter physiologisch relevanten Bedingungen untersucht werden. Mittels Patch-Clamp Messungen können hierbei die intrinsischen, neuronalen Eigenschaften einzelner Neurone untersucht werden, wohingegen extrazelluläre Ableitungen sowie Multielektrodenarrays (MEA) zur Erforschung der Netzwerkaktivität dienen. Die Verwendung von 256-Elektroden MEAs sowie hochauflösender CMOS-Chips mit 4000 Elektroden erlaubt es uns einzelne Zellkompartimente und neuronale Netzwerkaktivität in Hirnschnitte von transgenen Tieren zu analysieren. Im Rahmen der DFG-Forschergruppe und insbesondere in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Garaschuk nutzen wir zudem in-vivo Ca2+-Imaging, um die Netzwerkdysfunktionen unserer Mausmodelle weiter zu erforschen. Um genauer zu verstehen, wie in Folge eines genetischen Defekts Epilepsie entsteht, untersuchen wir die regionale und zeitspezifische RNA Expression mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung in verschiedenen neuronalen Subpopulationen der Mausmodelle.

Induzierte pluripotente Stammzellen als Epilepsiemodelle
Induzierte pluripotente Stammzellen als Epilepsiemodelle

Da humanes Hirngewebe eine limitierte Ressource in der neurowissenschaftlichen Forschung ist, generieren wir zusätzlich Neurone aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC). Diese stellen eine attraktive, wenn auch vereinfachte, Alternative eines humanen Modellsystems zur Untersuchung von Erkrankungen des Nervensystems dar.

Durch die Reprogrammierung patientenspezifischer Fibroblasten in pluripotente Stammzellen und die darauffolgende Überexpression spezifischer Transkriptionsfaktoren können wir gezielt exzitatorische und inhibitorische kortikale Neurone generieren. In anschließenden funktionellen Studien kann der Krankheitsmechanismus einzelner Patienten unter Berücksichtigung ihres einzigartigen genetischen Hintergrunds untersucht werden. Dabei untersuchen wir sowohl die Netzwerkaktivität mittels eines Multiwell-MEA-Systems, als auch die Einzelzellaktivität mittels Patch-Clamp Messungen. Somit konnten wir bereits zeigen, dass die entwicklungsbedingten elektrophysiologischen Aktivitätsmuster in iPSC-Neuronen mit denen von Menschen und Tieren vergleichbar sind (Rosa et al., Stem Cell Rep 2020). Aktuelle Projekte umfassen die elektrophysiologische Analyse patientenspezifischer iPSC-Neurone, welche pathologische Mutationen in Genen für Ionenkanäle (KCNA2, KCNH1) oder synaptische Proteine (STX1B) tragen.

Humane Hirnschnittkulturen
Humane Hirnschnittkulturen

Als weiteres humanes Modellsystem verwenden wir humane Schnittkulturen. Bei der Verwendung von humanem Liquor (CSF) als Kulturmedium, können die Schnittkulturen bis zu vier Wochen mit guten neurophysiologischen Eigenschaften in Kultur gehalten werden. Die Verwendung von ex-vivo-Gehirnschnitten, die aus adultem humanem neurochirurgisch reseziertem Gewebe stammen, ermöglicht die Untersuchung elektrophysiologischer Eigenschaften auf Einzelzell- und Netzwerkebene (Schwarz et al., Sci Rep 2017). Mit dieser Methode konnten wir erstmals zeigen, dass sowohl die neuronale Zytoarchitektur als auch die elektrophysiologischen Eigenschaften menschlicher Pyramidenzellen, wie auch Interneurone, stabil über 14 Tage erhalten bleiben. In weiteren Experimenten konnte durch eine optimierte virale Transduktion der Schnittkulturen ein High-throughput Verfahren für 3D-Rekonstruktionen GFP-markierter Zellen etabliert werden welche zukünftige Langzeit live Imaging von menschlichen Zellen in-vitro ermöglicht.


 
Name
Arbeitsgruppe
Telefon
E-Mail
 Jacqueline Bahr
Jacqueline BahrPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
2-981983

 
 Marie Bellet
Marie BelletPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0)7071-
29-81914

 
Dr. med. Christian Bosselmann
Dr. med. Christian BosselmannPhysician
Experimental Epileptology


 
 Yvonne Braendle
Yvonne BraendleSecretary
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-80442

 
 Elisabeth Brand
Elisabeth BrandPhD Student
Experimental Epileptology

+49(0)7071-
29-81914

 
 Hanna Brüggemann
Hanna BrüggemannMedical Student
Experimental Epileptology

+49 (0)7071-
29-81914

 
 Hayri Can Calap
Hayri Can CalapMedical Student
Experimental Epileptology


 
 Patricia Cseh
Patricia CsehPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0)7071-
29-81914

 
 Maryam Erfanian Omidvar
Maryam Erfanian OmidvarPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-87639

 
 Albina Farkhutdinova
Albina FarkhutdinovaPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0)7071
29 81914

 
 Carolin Fischer
Carolin FischerPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
2981914

 
Dr. Zofia Fleszar
Dr. Zofia FleszarPhysician
Experimental Epileptology

+49(0)7071-
29-85247

 
 Ana Fulgencio Maisch
Ana Fulgencio MaischTechnical Assistant
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-87638

 
 Felix Gsell
Felix GsellPhysician
Experimental Epileptology

+49 (0)7071-
29-81921

 
 Shaimaa Haiba
Shaimaa HaibaPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0)7071
29-81983

 
Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch
Dr. Ulrike Hedrich-KlimoschPostdoc
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-81984

 
 Madeleine Held
Madeleine HeldPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0)7071-
29-81921

 
 Christian Hengsbach
Christian HengsbachStudy Assistant
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-86525

 
 Stefano Iavarone
Stefano IavaronePhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
2981914

 
 Myvledin Kameraj
Myvledin KamerajTechnical Assistant
Experimental Epileptology

+49 (0)7071-
29-87638

 
 Josua Kegele
Josua KegelePhysician
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-86588

 
 Sabrina Kreiser
Sabrina KreiserSecretary
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-80442

 
 Caroline Kurth
Caroline KurthMedical Student
Experimental Epileptology

+49 (0)7071-
29-81921

 
 Robert Lauerer-Braun
Robert Lauerer-BraunPhysician
Experimental Epileptology

+49 (0)7071-
29-81983

 
 Nikolas Layer
Nikolas LayerPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-80440

 
Prof. Dr. Holger Lerche
Prof. Dr. Holger LercheHead of Department
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-80442

 
Dr. Yuanyuan Liu
Dr. Yuanyuan LiuPostdoc
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-81921

 
 Heidi Loeffler
Heidi LoefflerTechnical Assistant
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-81922

 
 Hang Lyu
Hang LyuPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-80440

 
 Daniela Miely
Daniela MielyPhysican
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-80440

 
 Lena Mittelstraß
Lena MittelstraßPraktikantin
Experimental Epileptology


 
 Peter Müller
Peter MüllerPhysician
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29- 81968

 
 Lorenz Over
Lorenz OverMedical Student
Experimental Epileptology

+49 (0)7071
29-81914

 
 Filip Rosa
Filip RosaPhysician
Experimental Epileptology


 
Prof. Dr. Sigrid Schuh-Hofer
Prof. Dr. Sigrid Schuh-HoferPhysician
Experimental Epileptology

+49(0)7071
29- 80442

 
Dr. Niklas Schwarz
Dr. Niklas SchwarzPhysician
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071-
29-81914

 
 Hannah Schwarz
Hannah SchwarzMedical Student
Experimental Epileptology


 
 Sascha Steiner
Sascha SteinerPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0)7071
29-81921

 
 Sarah Streicher
Sarah StreicherPhD Student
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071-
29 81914

 
 Oleg Vinogradov
Oleg VinogradovPostdoc
Experimental Epileptology

+49 (0)7071-
29-80440

 
 Nan Zhang
Nan ZhangMedical Student
Experimental Epileptology

+49 (0) 7071
29-81914

 

Ausgewählte Publikationen

 

Müller P*, Takacs DS*, Hedrich UBS, Coorg R, Masters L, Glinton KE, Dai H, Cokley JA, Riviello JJ, Lerche H#, Cooper EC#. KCNA1 gain-of-function epileptic encephalopathy treated with 4-aminopyridine. Ann Clin Transl Neurol. 2023 Feb 15.

 

Krüger J, Schubert J, Kegele J, Labalme A, Mao M, Heighway J, Seebohm G, Yan P, Koko M, Aslan-Kara K, Caglayan H, Steinhoff BJ, Weber YG, Keo-Kosal P, Berkovic SF, Hildebrand MS, Petrou S, Krause R, May P, Lesca G, Maljevic S, Lerche H. Loss-of-function variants in the KCNQ5 gene are implicated in genetic generalized epilepsies. EBioMedicine. 2022 Oct;84:104244. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104244.

 

Boßelmann CM, Hedrich UBS, Müller P, Sonnenberg L, Parthasarathy S, Helbig I, Lerche H, Pfeifer N. Predicting the functional effects of voltage-gated potassium channel missense variants with multi-task learning. EBioMedicine. 2022 Jul;81:104115.

 

Johannesen KM*, Liu Y*, Koko M, Gjerulfsen CE, Sonnenberg L, Schubert J, Fenger CD, Eltokhi ARannap M, Koch NA,Lauxmann S, Krüger J, Kegele J, (…),Hedrich UBS, Benda J, Gardella E,Lerche H#, Møller RS#. Genotype-phenotype correlations in SCN8A-related disorders reveal prognostic and therapeutic implications. Brain 2021:awab321.


Auffenberg E*, Hedrich UB*, Barbieri R*, Miely D*, Groschup B, Wuttke TV, (…), Pusch M, Dichgans M, Lerche H, Gavazzo P#, Plesnila N#, Freilinger T#. Hyperexcitable interneurons trigger cortical  spreading depression in an Scn1a migraine model. J Clin Invest 2021;131:e142202.


Hedrich UBS*, Lauxmann S*, (…), Bosselmann C, Schwarz N, Fudali M, Lerche H. 4-Aminopyridine is a promising treatment option for patients with gain-of-function KCNA2-encephalopathy. Sci Transl Med 2021;13:eaaz4957.


Koko M, Krause R, Sander T, Bobbili DR, Nothnagel M, May P,Lerche H; Epi25 Collaborative. Distinct gene-set burden patterns underlie common generalized and focal epilepsies. EBioMedicine 2021;72:103588.


Rosa F, Dhingra A, Uysal B, Mendis GDC, Loeffler H, Elsen G, Mueller S, Schwarz N, Castillo-Lizardo M, Cuddy C, Becker F, Heutink P, Reid CA, Petrou S, Lerche H#, Maljevic S#. In Vitro Differentiated Human Stem Cell-Derived Neurons Reproduce Synaptic Synchronicity Arising during Neurodevelopment. Stem Cell Reports 2020;15:22-37.

 

Schwarz N, Hedrich UBS, Schwarz H, P A H, Dammeier N, Auffenberg E, Bedogni F, Honegger JB, Lerche H, Wuttke TV, Koch H. Human Cerebrospinal fluid promotes long-term neuronal viability and network function in human neocortical organotypic brain slice cultures. Sci Rep. 2017 Sep 25;7(1):12249.

Leitung ForschungsgruppeDirektor der Abteilung
Prof. Holger Lercheholger.lerche(at)uni-tuebingen.deAnschrift

Hertie-Zentrum für Neurologie
Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie

Hoppe-Seyler-Straße 3
72076 Tübingen

Tel.: +49 (0)7071 29-80466
Fax: +49 (0)7071 29-4488

Sekratariat

Sabrina Kreiser
Yvonne Brändle
Tel: +49 (0)7071 29-80442
Fax: +49 (0)7071 29-4488
sekretariatne5.HL(at)med.uni-tuebingen.de

Labor Management

Heidrun Löffler

Tel:  +49 (0)7071 29-81922
heidi.loeffler(at)medizin.uni-tuebingen.de